Modulation des fonctions des lymphocytes T CD8 par l'Interleukine-4 et les cytokines de la famille gc

Les Lymphocytes T CD8 (LT CD8) sont des cellules du système immunitaire capables de reconnaître et de détruire des cellules infectées ou tumorales. De plus, les LT CD8 mémoires générés suite à une première rencontre avec un agent pathogène confèrent à l organisme une protection efficace contre une réinfection. Cela a pour origine une modification des capacités effectrices et migratoires des LT CD8 mémoires par rapport aux LT CD8 naïfs. Ces fonctions améliorées des LT CD8 mémoires peuvent être régulées : des travaux préalables réalisés au sein de l équipe ont montré que l Interleukine-4 (IL-4), une cytokine sécrétée lors des réponses allergiques ou contre des pathogènes extracellulaires, inhibe certaines propriétés des cellules mémoires comme la sécrétion rapide de CCL5. Les effets de l IL-4 sur les fonctions des LT CD8 mémoires sont cependant mal caractérisés : l objectif de cette thèse a été de les identifier plus précisément. En utilisant une approche par micro-array, nous avons identifié une signature de gènes régulés par l IL-4 dans les LT CD8 mémoires et montré que cette cytokine modifie l expression de gènes impliqués dans la prolifération, la migration, et les fonctions effectrices des LT CD8 mémoires. Nous avons montré que l IL-4 inhibe l expression du récepteur de costimulation NKG2D à la surface des LT CD8 mémoires in vivo, s accompagnant d une diminution du signal costimulateur délivré par l engagement de NKG2D. Nous avons également montré que la présence de certaines cytokines gc telles que l IL-4 ou l IL-21 lors de l activation cellulaire affecte fortement les fonctions des LT CD8 effecteurs générés ainsi que leur différenciation en cellules mémoires.Immunological memory is characterized by a secondary response that is faster and stronger than the primary response. For CD8 T cells this results from an increase frequency of antigen specific cells that display an improved response as compared to naïve cells. Memory CD8 T cells also display a new pattern of surface molecules that is associated with modified homing or activation properties. gc cytokines are known to affect both CD8 T cells functions and survival. Indeed, IL-4, a gc cytokine involved in Th2 responses induced in response to parasitic infections or allergies has been shown to reduce both IFNg secretion and cytotoxicity of CD8 T lymphocytes. In the lab, we have demonstrated that IL-4 down-regulates ccl5 mRNA stores by inhibiting ccl5 transcription via a STAT6-dependent pathway. However, effects of IL-4 on CD8 T cells biology remain largely unknown. To identify such effects, we realised a microarray study that allowed us to identify the signature of genes affected by IL-4 in memory CD8 T cells. Among this signature, we identified genes involved in several functions of CD8 T cells, such as proliferation, migration, and effector functions. We then confirmed both in vitro and in vivo that NKG2D, a member of the NK receptors family involved in the modulation of the activation threshold of memory CD8 T cells, is down-regulated by IL-4, inhibiting NKG2D-dependant costimulation of memory CD8 T cells. Finally, we found that gc cytokines such as IL-4 and IL-21 affect the effector capacities of in vitro activated CD8 T Cells, as well as the differentiation of activated cells into memory cells.LYON-ENS Sciences (693872304) / SudocSudocFranceF