Rôle des lymphocytes T régulateurs dans un modèle murin de myopathie inflammatoire et implications dans la physiopathologie et la thérapie de la Myosite à Inclusions

Les myopathies inflammatoires sont un groupe de myopathies acquises caractérisées par une atteinte musculaire auto-immune. Une sous population lymphocytaire T, appelée les lymphocytes T régulateurs (Treg), joue un rôle déterminant dans la tolérance périphérique aux antigènes du soi. Dans ce travail, nous avons voulu étudier les Treg au cours des myosites afin de tenter d en éclaircir la physiopathologie et de dévélopper de nouvelles approches thérapeutiques. Dans un premier temps, nous avons mis au point un modèle murin de myopathie inflammatoire auto-immune. Dans ce modèle nous avons pu observer que la déplétion des Treg aggravait la myosite et qu à l inverse le transfert de Treg en diminuait la sévérité. D'autre nous avons pu observer l effet bénéfique de la rapamycine sur la sévérité de la myosite en permettant en particulier d augmenter le pourcentage de Treg. Dans un second temps nous avons étudié les Treg aux cours d une myosite dépourvue de traitement la myosite à inclusions (MI). Nous avons pu observer qu il existait un déficit en Treg dans le compartiment sanguin alors même qu il existait une activation Th1 du système immunitaire. L ensemble de ces observations nous a conduit à envisager l utilisation de la rapamycine au cours de la myosite à inclusions.Dans cette optique, nous avons cherché à definir quel pouvait être le meilleur marqueur de suivi de la maladie afin d évaluer l efficacité du traitement. L étude que nous avons menée a permis de montrer que la mesure de la force maximale isométrique des extenseurs du genou était un bon marqueur évolutif de la maladie. Ainsi, ensemble ces données permet d envisager la mise au point d un essai thérapeutique avec la rapamycine au cours de la MI.Idiopathic inflammatory myopathies (IIM) are severe inflammatory muscle disorders with life threatning complications. Treatments are partially efficacious and have many side effects. Thus new therapeutics approaches have to be developed. Because IIM involves auto-immune mechanisms and CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T lymphocytes (Treg) play a major role in the regulation of immune responses, we examined the role of Treg in IIM. First, we developed a reproducible and transferable model of auto-immune myopathy. This experimental autoimmune myositis (EAM) was aggravated by Treg depletion and improved by polyclonal Treg injection. Furthermore rapamycin decreases the severity of the myositis in EAM mice by increasing the percentage Treg in the draining lymph nodes. We also analysed Treg in patients with inclusion boby myositis (IBM), an IIM without validated treatment. In IBM patients we observed an activation of the immune system engaged in a Th1 response, with a decreased percentage of Treg in the periphery. Treg are present within muscular infiltrates where they seem unable to control inflammation. Finally, in attempt to define reliable outcomes in IBM patients for clinical trials, we assessed muscle strength during a nine months period. We found that knee extension strength seems to be the most relevant marker of disease progression in IBM when measured with suitable dynamometry.Together these data suggest that rapamycin could be tested as treatment for IBM patient using knee extension strength as outcome measurePARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF