Synthèse et étude de molécules ciblant le site de dimérisation de l ARN du VIH-1

Comme pour tous les rétrovirus, le génome du VIH-1 se compose d'un dimère d ARN simples brins homologues. La dimérisation de l'ARN est une étape clé pour l'infectivité virale. Elle est initiée par une tige-boucle auto complémentaire, nommée site d initiation à la dimérisation (DIS). Des modélisations ont conduit à la conception de molécules pouvant se fixer sur cette nouvelle cible thérapeutique. Ainsi, des dimères constitués de deux molécules de néamine reliées par un bras espaceur fixé sur l'amine en position 1 de la néamine ont été synthétisés. Pour cela, il a été nécessaire de protéger sélectivement les fonctions de la néamine à l'exception de l'amine en position 1, puis de faire réagir cette amine sur différents bras espaceurs afin de former des dimères. Plusieurs dimères ayant des bras espaceurs de différentes longueurs ont été synthétisés, puis déprotégés afin d'évaluer leur activité sur le DIS. Les dimères se fixent effectivement sur le DIS in vitro et ils possèdent également une activité ex vivo.As any retrovirus, HIV-1 has his genome organized as a dimer of homologous single stranded RNA. Dimerization is a crucial step for virion infectivity, which is initiated by a self-complementary hairpin, called dimerization initiation site (DIS). Modelling studies led to the design of molecules that could bind this new therapeutical target. Dimers formed by two molecules of neamine linked by a spacer bound on amine in position 1 were synthesized. In this goal, it was necessary to protect selectively the different functions of neamine, except amine in position 1, in order to make it react on different spacers to build up dimers. Several dimers having spacers of different lengths have been synthesized, deprotected and their activity has been evaluated on the DIS. They indeed bind the DIS in vitro and they also exhibit an activity ex vivo.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF