Etude des mécanismes contrôlant la prolifération et l'apoptose induite par TRAIL des synoviocytes fibroblastiques dans la polyarthrite rhumatoïde (implication de TRAIL dans la polyarthrite rhumatôïde)

L'une de caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde (PR) est l expansion pseudo-tumorale de la membrane synoviale. Cette hyperplasie est liée aux synoviocytes de type fibroblastique (FLS) qui participent également à la destruction articulaire. Induire leur apoptose serait un moyen de prévenir la destruction articulaire. TRAIL pourrait contrôler la PR. Les objectifs principaux de mon projet sont de préciser le rôle de TRAIL dans la PR et d'étudier P effet de TRAIL sur les FLS isolés de patients atteints de PR. L'analyse de Pexpression de TRAIL et d'OPG, un de ses récepteurs solubles semble indiquer qu'en début de maladie, un rapport OPG/TRAIL bas serait indicateur d'une meilleure évolution de la maladie, suggérant que TRAIL aurait plutôt un rôle protecteur en début de PR. Nous avons pu mettre en évidence que TRAIL est à la fois un facteur pro-apoptotique et un facteur de croissance pour les FLS. Le double effet de TRAIL est lié à la caspase 8 qui est capable d'initier l'apoptose et participe avec les MAP Kinases ERK, p38 et la PI-3K, à la prolifération induite par TRAIL. Enfin, la résistance des synoviocytes à Papoptose induite par TRAIL est variable selon le patient dont sont isolés les FLS. Nous avons comparé les FLS-Sensibles et les FLS-Résistants et identifié TRAIL-RI; p27 et 13 gènes différentiellement exprimés. Parmi ces 13 gènes, plusieurs sont impliqués dans la glycosylation et/ou dans les domaines membranaires riches en lipides. Ces mécanismes pourraient contrôler la spécificité de la mort induite par TRAIL. L'un des mécanismes de contrôle par TRAIL pourrait donc passer par l'induction de l'apoptose des FLS, limitant ainsi l'hyperplasie synoviale. Cependant, certains FLS développent des mécanismes de résistance. Si la résistance des FLS à l'apoptose induite par TRAIL et son effet pro-prolifératif se vérifiaient in vivo, TRAIL pourrait alors participer à Phyperplasie synoviale. Son utilisation en thérapie dans la PR pourrait alors être remise en questionRheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease. A hallmark of RA is the pseudo-tumoral expansion of fibroblast-like synoviocytes (FLS), as these cells invade and finally destroy the joint structure. RA FLS have been therefore proposed as a therapeutic target. The TNF -related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) has been described as a pro-apoptotic factor on malignant cells. The fact that FLS in RA patients exhibit tumor like features led us to investigate the effect of TRAIL on ex-vivo RA FLS. The objective of my PhD has been to clarify the role of TRArL in RA, in particular to study its effect on RA FLS. l have analyzed serum levels of TRAIL and OPG, a solJble TRAIL receptor, in serum from RA patients and observed that a low ratio OPG/TRAIL is associated with better progression of the disease. l could show that TRAIL has a dual effect on RA FLS by inducing cell deCJ.th and proliferation and that both responses are controlled by caspases. l have also observed that FLS from different-patients have different sensitivities toTRAIL induced apoptosis. To characterize RA FLS of TRAIL on RA FLS sensitive and resistant for TRAIL induced apoptosis l have used biochemical methods and a microarray approach. I found that one TRAIL receptor (TRAIL-R1) and p27 are differentially expressed in resistant and sensitive RA FLS. A microarray analysis displayed that another 13 genes are differentially expressed. Several of these genes are implicated in glycosylation and micro-domains rich in lipids, suggesting that these mechanisms control TRAIL induced cell death in RA FLS. The observation that in RA FLS TRAIL can also trigger signaIs other than apoptosis including proliferation requires to design novel therapeutic approaches based on blocking the proliferative signaling pathwa,ys in order to sensitize tumor cells for TRAIL-induced apoptosis. The proteins/ genes l have identified to be differentially expressed in TRAIL sensitive and resistant RA FLS are therefore potential therapeutic targetsMONTPELLIER-BU Médecine UPM (341722108) / SudocSudocFranceF