Lésions sélectives de deux populations de neurones affectées dans la maladie d Alzheimer (Impact sur les performances cognitives et l histopathologie des souris tg2576)

La maladie d Alzheimer (MA) est caractérisée par des dégénérescences neurofibrillaires, la présence de plaques amyloïdes (formées de peptide Ab) cérébrales, ainsi que par une atrophie précoce du cortex entorhinal (CE) et une perte neuronale progressive des noyaux cholinergiques de la base (NCB) du cerveau antérieur. Selon notre hypothèse, la dégénérescence conjointe de ces deux structures joue un rôle-clé dans l évolution des déficits cognitifs qui caractérisent la MA. Dans ce travail, la lésion de ces deux structures a été induite chez une souris transgénique (tg2576) qui modélise certains aspects de la MA, dont les dépôts amyloïdes ; toutefois, ces souris ne présentent pas de perte neuronale dans le CE et les NCB. Des souris tg2576 et wt de 8 mois ayant subi une lésion du CE et/ou une lésion des NCB ont été testées dans le labyrinthe de Barnes 1,5 et 4 mois après l intervention chirurgicale. La lésion combinée du CE et des NCB induit un déficit mnésique bien plus marqué que chaque lésion séparément, et cela est vrai pour les deux génotypes. La sensibilité de souris tg2576 aux effets de la lésion cholinergique est exacerbée, notamment en ce qui concerne les performances d apprentissage de la tâche au délai de 4 mois. Au niveau histopathologique, les lésions du CE et des NCB ont provoqué une diminution de la charge amyloïde respectivement dans l hippocampe et dans les structures montrant une déafférentation cholinergique (hippocampe et cortex rétrosplénial). Ces résultats suggère que les dépôts amyloïdes ne sont pas impliqués dans l aggravation des déficits mnésiques consécutifs aux lésions et montre une sensibilité exacerbée des souris tg2576 à la lésion cholinergique.Alzheimer disease (AD) is characterized by the presence of neurofibrillary tangles, cerebral amyloid plaques (consisting of Ab peptide), as well as an early atrophy of the entorhinal cortex (EC) and progressive neuronal loss in basal forebrain cholinergic nuclei (BFCN). Our hypothesis is that the joint degeneration of these two structures plays a key role in the evolution of cognitive deficits characterizing AD. In the present work, each or both lesions were induced in a transgenic mouse model of AD (tg2576) showing amyloid deposits from the age of 8 months onwards, but no neuronal loss in the EC or the BFCN. An excitotoxic lesion of the EC and/or an immunotoxic lesion of the BFCN were/was performed in 8-month old tg2576 mice and their wt littermates. The mice were tested in a Barnes maze task 1.5 or 4 months after surgery. The combined lesion induced a greater deficit than each lesion alone for both genotypes. The sensitivity of tg2576 mice to the effects of the cholinergic lesion was exacerbated, especially on Barnes-maze acquisition performances at the 4-month delay. At the histopathological level, the lesion of the EC and the BFCN reduced the amyloid load in the hippocampus and in structures being innervated by cholinergic terminals originating in the BFCN (hippocampus and retrosplenial cortex). Taken together, our results suggest that amyloid deposits are not involved in the aggravation of memory deficits consecutive to the lesions. They also demonstrate an increased sensitivity of tg2576 mice to the cholinergic lesion, which is coherent with a critical role of the sloble forms of Ab in the degeneration on AD.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF