Rôles de la protéine de liaison aux ARN, CELF1, dans les fonctions testiculaires

La CELF1 est une protéine de liaison aux ARNm ubiquitaire et multifonctionnelle, intervenant dans les régulations post-transcriptionnelles de l'expression génétique. Les souris mâles dont le gène Celf1 a été invalidé (Celf1 / ) présentent une hypofertilité associée à des défauts de la spermiogenèse, l'élongation des cellules post-méiotiques. Nous montrons ici que ces défauts apparaissent dès la première vague de la spermatogenèse chez l'animal prépubère, et sont associés à un retard du développement des souris Celf1 / . Chez l'adulte, les mâles présentent une chute de la testostéronémie. L'élongation des spermatides rondes étant fortement dépendante de la testostérone, nous avons supposé que les défauts de spermiogenèse étaient dus à cette hypotestostéronémie. Nous avons pu valider cette hypothèse par une supplémentation en testostérone des souris Celf1 / . Nous avons montré que l'hypotestostéronémie des souris (Celf1 / ) est associée à une surexpression du gène Cyp19al, codant pour l'aromatase, un enzyme qui convertit les androgènes en oestrogènes. Or la CELF1 interagit in vitro avec l'ARNm chez la souris sauvage. Ces données indiquent que la CELF1 réprime l'expression de l'aromatase en déstabilisant son ARNm chez la souris sauvage, et que l'hypotestostéronémie observée chez les souris Celf1 / est due au moins en partie à une perte de cette répression. L'aromatase étant fortement exprimée dans les cellules de Leydig, nous avons supposé que cette dérégulation a lieu principalement dans ces cellules. Nous avons donc réalisé une inactivation conditionnelle de Celf1 dans les cellules de Leydig pour le confirmer.CELF1 is an ubiquitous and multifunctional RNA-binding protein, involved in the epost-transcriptional regulations of the genetic expression. Male mice that are inactivated for the Celf1 gene (Celf1 / ) display a hypofertility associated with defects of the spermiogenesis, the elongation of post-meiotic cells. We show here that these defects appear from the first wave of the spermatogenesis in the prepubescent animal, and are associated to a delay of the development of Celf1 / mice. At the adult, males present a decreased testosterone level. The elongation of the round spermatid being strongly dependent on the testosterone, we supposed that the defects of spermiogenesis are due to this hypotestosteronemia. We validated this hypothesis by a supplementation in testosterone of Celf1 / mice. We showed that the decreased testosterone level of Celf1 / mice is associated with an overexpression of the Cyp19al gene, encoding for the aromatase, an enzyme that converted androgens into estrogens. CELF1 interacts in vivo with the Cypl19al mRNA. These data indicate that CELF1 represses the expression of the aromatase by destabilizing its mRNA to the wild-type mice, and that the hypotestosteronemia in Celf1 / mice is due at least in part to a loss of this repression. The aromatase being strongly expressed in the Leydig cells, we supposed that this deregulation takes place mainly in these cells. We thus generated a conditional inactivation of Celf1 / in the Leydig cells to confirm it.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF