Studies on mitochondrial dynamics, oxydative stress and respiratory deficit in frataxin-deficient cells

L'ataxie de Friedreich (FRDA) est la plus fréquente des maladies neurodégénératives héréditaires et est causée par la déficience de la protéine mitochondriale frataxine. La déficience en frataxine induit une diminution de la capacité respiratoire, la perturbation de l'homéostasie du fer et l'hypersensibilité aux oxydants. Le nucléotide pyridinique NAD (nicotinamide adénine dinuléotide; NAD et NADH) est essentiel pour le métabolisme énergétique de la cellule. Dans la première partie de ce travail, nous avons montré que la navette aspartate-malate est altérée dans les cellules de Saccharomyces cerevisiae déficientes en frataxine (mutant yfh1) en conséquence de la diminution de l'activité des isoformes cytosoliques et mitochondriales de la malate déshydrogénase et de l'inactivation complète de l'aspartate aminotransférase mitochondriale (Aatl). Notre hypothèse est que l'inactivation d'Aatl est due à une déacétylation, ou manque d'acétylation, dans les mitochondries du mutant yfh1. La délétion du gène AAT1 dans une souche de type sauvage cause aussi une insuffisance respiratoire et la perturbation de l'homéostasie du fer, ce qui suggère que l'inactivation secondaire d'Aatl contribue à l'amplification des défauts des voies respiratoires observés dans les cellules yfh1. C'est la première fois que l'acétylation / déacétylation d'une protéine mitochondriale est impliquée dans la pathophysiologie des cellules déficientes en frataxine. La deuxième partie de ce travail est consacrée à l'étude de l'interférence de la déficience en frataxine avec la dynamique mitochondriale chez la levure et les fibroblastes de patients atteints de FRDA.PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF