Étude dans des modèles cellulaires de l'efficacité des cyclines sur la réplication et la neurotoxicité de différents sous-types moléculaires de prions

Les maladies à prions ou encéphalites spongiformes subaiguës transmissibles sont des pathologies neurodégénératives, d'évolution fatale, et caractérisées par l'accumulation d'une forme anormale (PrPsc) de la protéine prion. Plusieurs souches de prions ont été isolées à partir des maladies animales, une souche étant caractérisée par la période d'incubation et la distribution des lésions et de l'accumulation de PrPsc qu'elles induisent chez le sujet infecté. En ce qui concerne les maladies humaines, il semblerait que des sous-types moléculaires définis par le génotype au codon 129 du gène PRNP et par le type biochimique de la PrPsc, puissent correspondre à différentes souches humaines de prions. Bien qu'aucune thérapeutique n'ait à ce jour montré une efficacité dans ces maladies, un ensemble de données obtenues in vitro et in vivo ont conduit récemment à proposer un traitement par les cyclines lors d'essais compassionnels puis contrôlés chez l'homme. Cependant l'effet des cyclines sur les différents sous-types moléculaires de prions humains n'a pas encore été démontré. De la même façon, le mécanisme d'action des cyclines vis-à-vis du prion reste énigmatique. À l'aide d'un modèle in vitro de cultures primaires neuronales permettant la propagation de l'infection par les prions, nous avons pu évaluer l'effet des traitements par les cyclines sur différentes souches de prions, animales et humaines. Les résultats présentés dans ce document suggèrent que l'effet anti-prion des cyclines est à la fois souche et composé-dépendant. Il semblerait que le mécanisme d'action des cyclines sur la réplication du prion passe par une stabilisation des agrégats intracellulaires et par la séquestration, dans des structures amorphes, d'oligomères nécessaires à la propagation et à la toxicité de l'agent infectieux. L'ensemble des résultats apportés ici devra être complété, validé sur d'autres souches et si possible in vivo dans des lignées transgéniques. La modélisation de l'interaction cycline-PrPc pourrait aussi permettre de mieux comprendre le mode d'action de ces molécules. Toutes ces données devraient contribuer, à moyen terme, à la mise en place d'une stratégie thérapeutique adaptée à chaque sous-type moléculaire chez l'homme.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF