Rôles des ALK en oncogenèse humaine et implications diagnostiques et thérapeutiques

ALK (anaplastic lymphoma kinase) est un récepteur tyrosine kinase initialement identifié dans une protéine de fusion NPM-ALK, qui résulte de la translocation chromosomique t(2;5) (p23;q35) dans des lignées cellulaires d'ALCL (lympphome anaplastique à grandes cellules). Une multitude de mécanismes qui conduisent à une signalisation aberrante de ALK dans différentes tumeurs humaines ont été caractérisés parmi lesquels les translocations ou réarrangements structuraux, les amplifications du gène ALK, les mutations et surexpressions. Un nouveau gène de fusion a aussi été identifié dans un sous-emsemble de cancer pulmonaire non à petites cellules. Le produit de cette fusion EML4-ALK est le résultat de l'inversion in (2) (p21;p23) et a été détecté dans 6.7% des patients examinés. Très rapidement après le premier rapport décrivant la protéine de translocation EML4-ALK dans le cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC), un inhibiteur de ALK a été développé et testé dans des études cliniques. Le Crizotinib a reçu l'autorisation de mise sur le marché en août 2011 par la FDA (food and drug administration). Des mutations actvatrices de ALK ont été identifiées dans des formes familiales et sporadiques de neuroblastome. En plus de mutations activatrices, ALk se trouve amplifié dans environ 2% des cas de neuroblastome. Plusieurs approches d'inhibition de ALK on été décrites dans la littérature parmi les quels l'utilisation de petites molécules inhibitrices, l'immunothèrapie, l'utilisation d'ARN interférents, l'inhibition des protéines Hsp-90 et les thérapies combinées dans le cas du neuroblstome. L'objectif de ce travail a été de résumer les résultats des recherches qui ont abouti à la compréhension des mécanismes moléculaires conduisant à une activité aberrante de ALK dans plusieurs types de tumeurs humaines et qui ont abouti au développement d'une thérapie anticancéreuse ciblée.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF