Etude des rétrotransposons LINE-1 dans la leucémie myéloïde chronique

Le gène hybride BCR-ABL1, responsable de la leucémie myéloïde chronique (LMC), code une protéine à activité tyrosine kinase constitutive. Lors d une étude transcriptomique menée au laboratoire sur des patients résistants secondaires à l imatinib, les deux gènes codant les protéines des rétrotransposons LINE-1 ont été trouvés sous exprimés d environ 20 fois lorsque les patients rechutent. Le rôle des transposons n a jamais été clairement défini, ils assurent certainement une fonction importante puisqu ils sont conservés au cours de l évolution et présents chez tous les organismes. Le but de ce travail a été d étudier l implication de LINE-1 dans la LMC. La sous-expression de LINE-1 est-elle une conséquence de la présence de BCR-ABL1 ou une cause de son apparition ? Différents groupes ont montré que les rétrotransposons LINE-1 possédent la capacité de réparation des cassures double-brin de l ADN. Nous avons fait l hypothèse qu une diminution de l expression des gènes codés par les rétrotransposons LINE-1 entraînerait l instabilité génétique observée dans la LMC. Une étude réalisée chez des patients atteints de LMC et des sujets contrôles a montré une correlation inverse entre l expression de LINE-1 et celle de l oncogène BCR-ABL1. Parallèlement, une étude sur des lignées cellulaires leucémiques humaines BCR-ABL positives et négatives a été réalisée. Nous avons recherché le lien qui existe entre l expression de LINE 1, de BCR-ABL1 et la réparation des cassures double-brin de l ADN. Nous avons montré d une part qu une inhibition de l expression de BCR-ABL1 induit une augmentation de l expression des transposons LINE-1 D autre part, une diminution de l expression de LINE-1 entraîne une apparition du transcrit BCR-ABL1 dans les cellules BCR-ABL negatives.BCR-ABL1 fusion gene, responsible of the chronic myeloid leukemia (CML) encodes a constitutively activated tyrosine kinase protein. Expression of both LINE-1 retrotransposon ORFs were found decreased at the time of imatinib resistance in a comparative transcriptional study focused on secondary resistant patients. The role of retrotransposons is unclear. They are conserved through evolution. This project focuses on the involvement of LINE-1 in CML. Is LINE-1 under expression a result of BCR-ABL1 expression or is it at the origin of BCR ABL1? Different groups have shown that LINE-1 retrotransposons were able to repair DNA double strands breaks. We suggest that LINE-1 under expression could be responsible of genetic instability observed in CML. We show in a study on CML patients and healthy subjects that LINE-1 expression is inverse correlated to BCR-ABL1 expression. Moreover, study on BCR-ABL+ and BCR-ABL- human leukemic cell lines was carried on. First, we show that decrease of BCR-ABL1 expression induces increase of LINE-1 expression. Then that decrease of LINE-1 expression generates BCR-ABL1 transcript in BCR-ABL negatives cell lines.BORDEAUX2-Bib. électronique (335229905) / SudocSudocFranceF