Analyse fonctionnelle de cIAP1 (identification d'un rôle dans le remodelage du réseau d'actine)

Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 1 (cIAP1) de la famille des IAP (Inhibitor of ApoptosisProtein) est un oncogène à activité E3-ubiquitine ligase. Notre équipe s intéresse aux processus de différenciation des cellules hématopoïétique. cIAP1 est localisée dans le noyau des précurseurs hématopoïétiques exprimant le marqueur CD34. Lors de leur différenciationnotamment en macrophages ou en cellules dendritiques, cIAP1 est exclue du noyau. L objectif de ma thèse a été de caractériser de nouvelles fonctions nucléaires et cytoplasmiques de cIAP1. Mes résultats ont contribués à mettre en évidence une fonction nucléaire de cIAP1 dans la régulation du cycle cellulaire via le contrôle du facteur de transcription E2F1. Dans le cytoplasme, cIAP1 est un régulateur de l activation de la signalisation NF-kB et TNF-a. cIAP1 est un déterminant de la réponse des cellules au TNF-a, favorisant l activation de NF-kB aux dépens de la mort cellulaire. Le TNF-a est aussi capable de moduler le cytosquelette d actine et les propriétés morphologiques et migratoires des cellules. Dans les fibroblastes, il induit la formation de fines protrusions membranaires riches en actine appelées filipodes. Mes travaux ont montrés que cIAP1, associée à son partenaire historique TRAF2, régule la formation de ces filipodes. Elle est capable d interagirdirectement avec la RhoGTPase Cdc42 et de contrôler son activation après un traitement par le TNF- a, mais aussi EGF. De plus, cIAP1 régule aussi la polarisation de l appareil de Golgi, une fonction spécifiquement attribuée à Cdc42. Cette nouvelle fonction de cIAP1 dans le contrôle de Cdc42 pourrait contribuer aux propriétés oncogéniques de cIAP1Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 1 (cIAP1), a IAP family member (Inhibitor of ApoptosisProtein) is an E3 ubiquitin ligase which displays oncogenic properties. The research project of our team is focused on hematopoietic differentiation. cIAP1 is localized in the nucleus of hematopoietic precursors CD34+, and is excluded to the cytoplasm along macrophage and dendritic cell differentiation. The aim of my thesis was to characterize new nuclear and cytoplasmic fonctions of cIAP1. I have contributed to identify a nuclear function of cIAP1 in the regulation of cell cycle through a control of E2F1 transcription factor. In the cytoplasm, cIAP1 is a well-known modulator of NF-kB and TNF-a signaling pathway. It can determine the response of cells to TNF-a, through stimuling the canonical activation of NF-kB and inhibiting cell death. TNF-a can also promote cytoskeleton remodeling which determine morphogenetic properties including morphology or motility. My results suggest a role for cIAP1, when associated its partner TRAF2, in the control of actin rich protrusions called filipodia upon TNF-a stimulation. cIAP1 can interact and control Cdc42 activation, a member of Rho GTPases protein family. cIAP1/TRAF2 appears to control other process controlled by Cdc42 including, filipodia formation in response to EGF, or Golgi polarization. This function of cIAP1 in the control of Cdc42 could contribute to cIAP1 oncogenic propertiesDIJON-BU Doc.électronique (212319901) / SudocSudocFranceF