Identification d'un inhibiteur endogène des convertases comme agent anti-tumoral et anti-métastatique

Les proprotéines convertases (PCs) sont des protéases impliquées qui maturent et activent des protéines impliquées dans les différentes étapes de tumorigenèse et de métastases tels que des facteurs de croissance, certains de leurs récepteurs, des métalloprotéinases et des molécules d'adhésions. La découverte d'inhibiteurs des PCs pourrait donc constituer une nouvelle stratégie dans le traitement de certains cancers. Récemment, la serpine Spn4A de Drosophila Melanogaster a été décrite comme un inhibiteur potentiel de la Furine humaine. D'autre part, le pro-segment de la Furine a été décrit par des études récentes comme un inhibiteur des PCS capable d'inhiber le pouvoir tumorigénique des cellules tumorales. Mon travail de thèse a porté sur l'étude de l'effet de ces deux inhibiteurs naturels des pcs sur la progression tumorale et la formation de métastases. J'ai pu donc démontrer que ces deux inhibiteurs induisent une diminution de la maturation des substrats des PCs notamment IGF-1R, ce qui induit une inhibition de la phosphorylation de Akt et donc une diminution du pouvoir prolifératif des cellules tumorales et une augmentation de leur sensibilité vis-à-vis des molécules pro-apoptotique. Par ailleurs, ces inhibiteurs induisent une diminution de la capacité des cellules tumorales à former des tumeurs et des métastases hépatiques lorsqu'elles sont injectées réciproquement en sous-cutanée et en intra-splénique chez les souris. Ces résultats démontrent la possibilité de l'utilisation des inhibiteurs naturels des PCS ou de molécules qui en dérivent dans le traitement du cancer et des métastases hépatiques seuls ou en combinaison avec des traitements existants.Proprotein convertases (PCs) located along the constitutive secretory pathway (Furin, PACE4, PC5 and PC7) are involved in the proteolytic cleavage and/or expression of various neoplasia-related mediators, making them promising targets in cancer therapy. These include growth factors, receptors, adhesion molecules, and various proteases. To date, only Spn4A, a Drosophila melanogaster serpin, and pp-Furin was naturally occuring inhibitor known that efficiently inhibits PCs. Here, we show that this two inhibitors inhibits PCs activity and the metastatic potential of colon cancer cells. When expressed in colon carcinoma cells, they inhibited processing of PC substrates and reduced anchorage-independent growth, invasiveness and enhanced chemosensitivity. In vivo, they repressed tumor development and formation of liver metastases in response to intrasplenic/portal inoculation of colon cancer cells. These results suggest the potential use of those inhibitors or their derivates as a useful adduct for prevention of colorectal liver metastasis.PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF