Synthèse d'Analogues Bis-azotés de la Proline et Applications

La liaison peptidique au sein d un peptide ou d une protéine est d ordinaire plane et en conformation trans pour la majorité des acides aminés. La situation est un peu différente en amont d une proline : la barrière thermodynamique qui s oppose à la rotation de la liaison amide est plus faible et la tendance de la liaison à rester plane est un peu moins grande. Cette liaison AA-Pro peut donc adopter une conformation cis, entraînant la formation d un coude prononcé dans une chaîne peptidique à son niveau. Ce travail décrit la synthèse et la réactivité chimique de nouveaux analogues bis-azotés de la proline en solution permettant de favoriser la conformation cis d une liaison AA- Pro. L impact conformationnel que peut engendrer ces résidus au sein de pseudopeptides est également exposé. Dans un premier temps, une nouvelle voie d accès à la a-azaproline énantiomériquement pure et orthogonalement protégée a été mise au point en exploitant des travaux antérieurs concernant la synthèse d a-hydrazinoesters et de N-aminodipeptides. L étude de la réactivité de cette pseudoproline a permis de définir les meilleures conditions de formations de pseudotripeptides de formule P1-AA1- -azaPro-AA3-P3. Elle a également orienté les travaux, dans un second temps, vers la synthèse de pseudopeptides incorporant un motif acide pyrazolique. Enfin, la structure des composés préparés a été analysée par RMN, IR et par modélisation moléculaire. L examen des P1-AA1- -azaPro(Boc)-AA3-P3 a révélé la formation par liaison hydrogène d un pseudocycle en C7, favorisant la conformation trans de la liaison AA1- -azaPro, alors que l absence de la fonction Boc favorise la conformation cis de cette liaison.The peptidic bond in a peptide or a protein is usually flat and in trans conformation for the majority of amino acids. The situation is a little bit different upstream the proline: the thermodynamic barrier which opposes the rotation of the amide bond is weaker and the tendency of the bond to remain flat is lesser. So, this AA-Pro bond can adopt a cis conformation, leading to the formation of a turn in the peptidic chain. This work describes the synthesis and the chemical reactivity of new bis-nitrogen analogous of proline in solution to facilitate the cis conformation of a AA-P Pro bond. The conformational impact that these residues may generate in pseudopeptides is also exposed.Initially, a new access road to the orthogonally protected and enantiomerically pure -azaproline has been developed by exploiting previous work on the synthesis of a- hydrazinoesters and N-aminodipeptides. The study of the reactivity of this pseudoproline helped define the best conditions for forming pseudotripeptides of formula P1-AA1- -azaPro-AA3-P3. It also guided the work, in a second step, towards the synthesis of pseudopeptide incorporating a pyrazole acid motif. Finally, the structure of the prepared compounds was analyzed by NMR, IR and molecular modeling. Examination of the P1-AA1- -azaPro(Boc)-AA3-P3 revealed the formation of a pseudocycle C7 by a Hydrogen bond, favoring the trans conformation of the AA1- -azaPro bond, while the absence of Boc function seems to favor the cis conformation of this bond.NANCY-INPL-Bib. électronique (545479901) / SudocSudocFranceF