Étude pluridisciplinaire de peptides liés à la maladie d'Alzheimer (de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) aux oligomères de bêta-amyloïde et aux inhibiteurs de gamma-sécrétase)

Une des caractéristiques histopathologiques de la maladie d'Alzheimer (AD) est la présence de plaques amyloïdes formées par les peptides amyloïdes b (Ab) de 40 et 42 résidus, qui sont les produits de clivage par des protéases de l'APP. Afin de comprendre le rôle des variations structurelles du TM dans le traitement de l'APP, les peptides APP_TM4K ont été étudiés dans la bicouche lipidique en utilisant l ATR-FTIR et ssNMR. Tandis que la structure secondaire globale du peptide APP_TM4K est hélicoidale, hétérogénéité de conformation et d'orientation a été observée pour le site de clivage g et , que peuvent avoir des implications dans le mécanisme de clivage et donc dans la production d Ab. Les peptides Ab s'agrègent pour produire des fibrilles et aussi de manière transitoire d'oligomères neurotoxiques. Nous avons constaté qu'en présence de Ca2+, l Ab (1-40) forme de préférence des oligomères, tandis qu'en absence de Ca2+ l'Ab (1-40) s agrège sous forme de fibrilles. Dans les échantillons sans Ca2+, l ATR-FTIR révèle la conversion des oligomères en feuillets b antiparallèles en la conformation caractéristique des fibrilles en feuillets b parallèles. Ces résultats nous ont amené à conclure que les Ca2+ stimulent la formation d'oligomères d'Ab (1-40), qui sont impliqués dans l AD. Les positions et une orientation précise de deux nouveaux médicaments puissants modulateurs de la g-sécrétase - le benzyl-carprofen et le sulfonyl-carprofen dans la bicouche lipidique, ont été obtenus à partir des expériences des ssNMR. Ces résultats indiquent que le mécanisme probable de modulation du clivage par la y-sécrétase est une interaction directe avec le domaine TM de l APP.A histopathological characteristic of Alzheimer s disease (AD) is the presence of amyloid plaques formed by amyloid b(A) peptides of 40 and 42 residues-long, which are the cleavage products of APP by proteases. To understand the role of structural changes in the TM domain of APP, APP_TM4K peptides were studied in the lipid bilayer using ATR-FTIR and ssNMR. While the overall secondary structure of the APP_TM4K peptide is helical, conformational and orientational heterogeneity was observed for the y- and for the -cleavage sites, which may have implications for the cleavage mechanism and therefore the production of Ab. Starting from its monomeric form, Ab peptides aggregate into fibrils and / or oligomers, the latter being the most neurotoxic. We found that in the presence of Ca2 +, Ab (1-40) preferably forms oligomers, whereas in the absence of a2 + Ab (1-40) aggregates into fibrils. In samples without Ca2 +, ATR-FTIR shows conversion from antiparallel b sheet conformation of oligomers into parallel b sheets, characteristic of fibrils. These results led us to conclude that Ca2 +stimulates the formation of oligomers of Ab (1-40), that have been implicated in the pathogenesis of AD. Position and precise orientation of two new drugs powerful modulators of g-secretase benzyl-carprofen and carprofen sulfonyl in the lipid bilayer were obtained from neutron scattering and ssNMR experiments. These results indicate that carprofen-derivatives can directly interact with APP. Such interaction would interfere with proper APP-dimer formation, which is necessary for the sequential cleavage by b -secretase, diminishing or greatly reducing Ab42 production.STRASBOURG-Bib.electronique 063 (674829902) / SudocSudocFranceF