Conception et synthèse d'antagonistes des domaines BH3 comme anticancéreux (Synthèse de 1,2-dihydropyridines par cycloaddition [2+2+2])

Au cours des dernières décennies, de nombreux cancers ont été imputés à une dérégulation de l'apoptose. Une surexpression de Bcl-2, protéine inhibitrice de l'apoptose, a en effet, été observée dans plusieurs tumeurs. Différentes stratégies peuvent être envisagées pour réguler le fonctionnement de la protéine Bcl-2, en particulier la conception d'antagonistes des domaines BH3 en forme d'hélice a. Une autre approche consisterait en la synthèse d'analogues de l'acide abiétique, ce dernier ayant d'ores et déjà montré une efficacité encourageante quant à la régulation des protéines Bcl-2 et Mcl-1. Pour la synthèse d'analogues de l'acide abiétique, nous avons envisagé de mettre en ¿uvre des réactions de cycloaddition [2+2+2] assistées par des complexes du cobalt. Dans une seconde partie, nous avons cherché à étudier la réaction de cycloaddition [2+2+2] impliquant des imines afin de synthétiser des 1,2-dihydropyridines. Ces composés représentent des intermédiaires très intéressants en synthèse pour la formation de pipéridine (par réduction) et de pyridine (par oxydation), ou encore comme partenaire pour des réactions de Diels-Alder. De manière surprenante, une telle réactivité n'avait pas ou peu été rapportée avec des imines. C'est pourquoi nous avons cherché à développer une méthode générale pour la synthèse de 1,2-dihydropyridines par cycloaddition [2+2+2] à partir d'imines. Nous avons entrepris la recherche d'un système catalytique efficace en version à la fois inter- et intramoléculaire et si possible en version asymétrique.PARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF