Physiopathologie du muscle strié squelettique (caractérisation des répercussions musculaires des atteintes des motoneurones et de la jonction neuromusculaire chez la souris)

De nombreuses pathologies affectent les motoneurones et la jonction neuromusculaire sans que leurs répercussions directement sur le muscle squelettique ne soient très bien connues. Différents modèles murins sont étudiés dans un première partie : 1) souris déficientes en AChE, enzyme hydrolysant l'acétylcholine (AChE KO), 2) souris présentant une mutation dans le gène Perlecan, le perlecan étant notamment essentiel à l'ancrage de l'AChE à la membrane synaptique, 3) souris présentant une mutation dans le gène MuSK, MuSK jouant un rôle central dans la formation et la maintenance de la jonction neuromusculaire et enfin 4) souris mutantes SOD1 présentant une perte progressive des motoneurones. Nos résultats montrent que les différents modèles murins étudiés n induisent pas les mêmes altérations du fonctionnement neuromusculaire (faiblesse musculaire, fatigabilité) et que les modèles les plus sévèrement atteints sont la souris KO AChE et les souris mutantes Musk et SOD1. Nos résultats montrent également que les répercussions musculaires des atteintes des motoneurones et de la jonction neuromusculaire varient selon le modèle étudié. Le modèle présentant les modifications les plus marquées des propriétés intrinsèques (production maximale de force, taille et type de fibres) est la souris mutante SOD1, en plus du modèle de la dénervation chirurgicale de la souris contrôle. Les degrés variables de faiblesse, fatigabilité musculaires, atrophie et modification de la composition en différents types des fibres, selon les modèles, indiquent des mécanismes physiopathologiques distincts qui ne peuvent se résumer à une simple déficience de la communication-nerf-muscle et de la commande motrice. Dans une seconde partie, nous avons étudié les effets d un entraînement locomoteur dans le cadre d altération de la communication nerf-muscle, comme suggéré par les effets de l inactivité musculaire ou diverses études qui traitaient de la régénération nerveuse et de la réinnervation musculaires. Nos résultats montrent que l entraînement locomoteur d un mois a accru la résistance à la fatigue dans les muscles innervés des souris mutantes Perlecan et dans les muscles réinnervés des souris ayant subi une DEns (dénervation chirurgicale par écrasement du nerf sciatique) mais qu il n a pas eu d effet lorsque le muscle est partiellement dénervé. Donc, une activité physique augmentée pourrait être bénéfique pour la performance musculaire des patients atteints de maladies neuromusculaires affectant la communication nerf-muscle et que l inactivité devrait être évitée. En conclusion, nos études peuvent aider à mieux comprendre le fonctionnement neuromusculaire, et comment le muscle squelettique est affecté de façon complexe par les maladies touchant les motoneurones et la jonction neuromusculaire. Elles peuvent également permettre de préciser les objectifs des approches thérapeutiques (amélioration de la faiblesse ou fatigabilité musculaire). Enfin, elles suggèrent que l activité physique est bénéfique pour le fonctionnement neuromusculaire dans le cadre de maladie affectant la communication nerf-muscle, contrairement à l inactivité.Many diseases affect motoneurons and neuromuscular junction without their impact on skeletal muscle is well known. Different murine models are studied in the first part: 1) deficient mice AChE, enzyme hydrolysing acetylcholine (AChE KO), 2) mice with a mutation in the gene Perlecan, Perlecan is essential to anchor the AChE to the synaptic membrane, 3) mice with a mutation in the gene MuSK, MuSK plays a central role in the formation and maintenance of the neuromuscular junction and 4) mutant SOD1 mice with a progressive loss of motor neurons. Our results show that different murine models studied do not induce the same alterations in neuromuscular function (muscle weakness, fatigue) and the models the most severely affected are AChE KO mice and SOD1 mutant mice and Musk mutant mice. Our results also show that the impact of motoneurons and neuromuscular junction studied varies by model. Model with the most pronounced changes of intrinsic properties (maximum production force, size and type of fibres) is SOD1 mutant mice, in addition to the model of surgical denervation control. Various degrees of weakness, muscle fatigue, muscle atrophy, and change the composition of different types of fibres, depending on the model indicate distinct physiopathological mechanisms that cannot be reduced to a simple communication-impaired nerve-muscle and motor control. In a second part, we studied the effects of locomotor training in pathological situations, as suggested by the effects of muscular inactivity or various studies that dealt with nerve regeneration and muscle reinnervation. Our results show that a month of locomotor training increased fatigue resistance in the muscles innervated mutant mice Perlecan and muscles reinnervated of mice undergoing DEns but it had no effect when the muscle is partially denervated. Therefore, increased physical activity could be beneficial to muscle performance of patients with neuromuscular diseases affecting nerve muscle communication, and that inactivity should be avoided. In conclusion, our studies may help to a better understanding of the neuromuscular function, and of how the skeletal muscle is affected by diseases affecting motoneurons and neuromuscular junction. They can also help clarify the objectives of therapeutic approaches (improved muscle weakness or fatigue). Finally, they suggest that physical activity is beneficial for neuromuscular function in the context of disease affecting the nerve-muscle communication, unlike inactivityPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF