Synthèse et mécanisme d'action de 1,4-naphtoquinones comme substrats subversifs de disulfure réductases affectant l'équilibre rédox des schistosomes et des parasites du paludisme

Cette thèse décrit la synthèse et le mécanisme d'action de nouveaux agents antiparasitaires contre le paludisme et la schistosomiase, deux maladies infectieuses majeures causées respectivement par le protozoaire Plasmodium et l'helminthe Schistosoma mansoni. Chez ces parasites, l équilibre rédox est maintenu par deux enzymes essentielles et identifiées comme cibles thérapeutiques, la glutathion réductase (GRs: humaine et parasitaire), et la thiorédoxine-glutathion réductase chez le ver (TGR). Des travaux précédents avaient permis l'identification de 3-benzyl-ménadiones antipaludiques, et de leurs métabolites, les 3-benzoyl-ménadiones, comme inhibiteurs des deux GRs. Le travail de thèse a permis 1) de poursuivre la chimie médicinale, l étude du mécanisme d action et de la métabolisation de ces molécules douées d un potentiel rédox, 2) d étendre le concept de bioactivation des 1,4-naphtoquinones selon une cascade de réactions rédox exprimée in situ chez Plasmodium et le ver Schistosoma, et 3) de synthétiser une nouvelle série de 3-phénoxyméthyl-ménadiones schistomicides. L implication des GRs dans la bioactivation des premières molécules a été proposée sur la base d une étude réalisée avec des analogues difluorométhyles, agissant comme substrats-suicides des GRs. Afin d'améliorer le profil pharmacocinétique, des dérivés de 3-benzyl-azaménadione ont été préparés par réaction hetero-Diels Alder. Enfin, des expériences en physico-biochimie ont été réalisées par spectrophotométrie d'absorption UV-visible afin d'obtenir plus de relations structure-activité vis-à-vis des produits de catabolisme de l hémoglobine, voie commune aux deux parasites.This thesis describes the synthesis and the mechanism of action of new drugs against tropical malaria and schistosomiasis, two major infectious diseases caused by the protozoal parasite Plasmodium falciparum and by the helminth Schistosoma mansoni, respectively. In these parasites, the redox equilibrium is maintained by two essential enzymes identified as therapeutic targets, the glutathione reductase (GRs: human and parasitic), and the thioredoxin-glutathione reductase in the worms (TGR). Previous work had led to the identification of antimalarial 3-benzyl-menadione derivatives, and its metabolites, the 3-benzoyl-menadiones as GR inhibitors. The PhD work allowed 1) to develop the medicinal chemistry, the studies on mechanism(s) of action and metabolism of these redox-active drugs, 2) to extend the concept of 1,4-naphthoquinone bioactivation through a cascade of redox reactions expressed in situ in Plasmodium and in the worm Schistosoma, and 3) to synthesize a new series of schistomicidal 3-phenoxymethyl-menadiones. The involvement of the GRs in the drug bioactivation of the first series was proposed on the basis of a study performed with difluoromethyl analogues, acting as suicides-substrates of GRs. In order to enhance the pharmacokinetic properties, 3-benzyl-azamenadione derivatives were synthesized by a hetero-Diels Alder reaction. Finally, physico-biochemical experiments were performed by UV-visible absorption spectrophotometry in order to gain further structure-activity relationships towards the products of hemoglobin catabolism, a common pathway in these two parasites.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF