Etude in vivo du rôle de la région régulatrice en 3 du locus de chaîne lourde d immunoglobuline dans la dérégulation d oncogènes et l émergence de lymphomes

Le développement des lymphocytes B est jalonné par des événements de recombinaisons et de mutations des gènes d immunoglobuline, notamment dans le locus de chaîne lourde (locus IgH). Ces événements de remodelage de l ADN le rendent particulièrement sensible aux translocations chromosomiques. Ainsi, un oncogène peut être déplacé dans le génome et intégré au sein du locus IgH, dont les activateurs transcriptionnels vont déréguler son expression, induire la transformation cellulaire et favoriser l émergence d un lymphome. Des travaux précédents au laboratoire avaient validé l utilisation d un transgène minilocus associant l oncogène c-myc et la région régulatrice en 3 du locus IgH (3 RR) pour la modélisation du lymphome de Burkitt. Une partie de notre travail de thèse a consisté à créer, selon la même stratégie, des vecteurs associant d autres oncogènes à la 3 RR afin de tenter de modéliser d autres désordres lymphoprolifératifs. Par exemple, nous avons souhaité créer un modèle de lymphome du manteau, caractérisé le plus souvent par la translocation du gène de la cycline D1 dans le locus IgH. Toutefois, la cycline D1 sauvage n est pas un oncogène fort et sa surexpression ne suffit pas à transformer la cellule et à induire le lymphome du manteau. Nous avons donc opté pour une stratégie alternative : nous avons étudié la coopération entre la surexpression de c-myc et l expression d une CDK4 mutée (CDK4R24C) insensible à l inhibition par les INK4 et donc constitutivement active. CDK4R24C est oncogénique mais ne prédispose pas aux lymphomes. En revanche, c-myc collabore avec elle dans la lymphomagenèse et nous a permis d obtenir un modèle de lymphome du manteau. Nous avons également diversifié le spectre de la lymphomagenèse c-myc-dépendante en plaçant le transgène précédemment utilisé pour créer les modèles de lymphome de Burkitt dans un fond génétique déficient pour p53. La perte de la fonction suppressive de tumeur de p53 a créé un contexte permissif pour la croissance tumorale en compromettant des mécanismes de protection cellulaire s opposant à la transformation. Ainsi, des mutations secondaires coopératives ont été plus facilement acquises et leur combinaison a généré différents types de tumeurs : des lymphomes de Burkitt CD43- et CD43+, des lymphomes du manteau et des lymphomes plasmoblastiques. Ces données confirment que la 3 RR est le principal élément cis-activateur qui dérégule l expression des oncogènes transloqués lors des lymphomes B matures.LIMOGES-BU Médecine pharmacie (870852108) / SudocSudocFranceF