Implication de la chaîne a1 de laminine dans l'angiogenèse physiologique et tumorale

Les laminines, composants majeurs des lames basales, sont des hétérodimères glycosylés formés de trois chaînes a, b et g. La chaîne a1 de laminine (LMa1), caractéristique du trimère LM111 est indispensable au développement de la membrane limitante interne de la rétine, sa perte de fonction et mutation impactant négativement l angiogenèse physiologique, tandis que sa surexpression stimule l incidence de la tumorigenèse colique, la maturation des vaisseaux sanguins et l expansion des fibroblastes. La LMa1 favorise la prolifération des cellules cancéreuses coliques et stimule l expression du VEGFA, des composants de la voie Notch, de Dll4 et de ses cibles Hey1 et Hey2 dans le stroma tumoral. Inversement, la perte de fonction et la mutation de la LMa1 diminuent l expression de Dll4, Hey1 et Hey2 dans la rétine. L action de la LMa1 sur l expression de ces facteurs proangiogéniques est sélective, car en étant une molécule chémoattractante pour les fibroblastes associés au cancer elle y stimule l expression de VEGFA et de Dll4. Tandis que dans les cellules endothéliales, son action stimulatrice sur Dll4 s accompagne de l activation de la voie Notch. Chez l homme, dans le contexte de tumorigenèse colique, la LMa1 est fortement exprimée. Cette surexpression s accompagne d une augmentation de l expression du VEGFA et de Dll4. A la lumière de ces résultats, LMa1 pourrait constituer une cible potentielle dans les thérapies anti-anticancéreuses.Laminins, major components of basement membrane are glycosylated heterodimers composed of three chains a, b and g. Laminin a1 chain (LMa1), specific to LM111 trimer is essential in development of retinal inner limiting membrane. Loss of function and mutation of LMa1 negatively impact physiological angiogenesis, whereas its overexpression promotes colon cancer incidence, tumor cell proliferation, blood vessel maturation and fibroblast expansion. LMa1 stimulates VEGFA, Notch pathway components Dll4 and its targets Hey1 and Hey2 in tumor stroma. Contrarily, mutation and loss of function of LMa1 decrease Dll4, Hey1 and Hey2 expression in retina. LMa1 differentially regulates the expression of pro-angiogenic factors. As a chemoattractive molecule for cancer associated fibroblasts, LMa1 stimulates VEGFA and Dll4 expression in these stromal cells, while in endothelial cells, LMa1 stimulated Dll4 triggers Notch pathway activation. LMa1 is overexpressed in human cancer, which associated with increased expression of VEGFA and Dll4. In settings of these data, LMa1 could be a potential target in anticancer therapies.STRASBOURG-Bib.electronique 063 (674829902) / SudocSudocFranceF