Exploration de nouvelles voies thérapeutiques contre le cancer du col de l'utérus (approche combinée par adénovirus et ARN interférence)

Le cancer du col de l utérus est le troisième cancer le plus fréquent chez la femme, dont l agent étiologique majeur est l infection par les papillomavirus humain (notamment HPV-16 et 18), qui sont de petits virus infectant les épithéliums muqueux et cutanés, et pouvant induire la formation de tumeurs. L inducteur majeur du processus oncogène est le processus d intégration des régions codantes pour les oncoprotéines E6 et E7, au sein de la cellule hôte suite à l infection. Elles interférent avec le cycle cellulaire et induisent notamment l immortalisation, voire la transformation des cellules. Les fonctions les plus connue de ces deux oncoprotéines sont la dégradation des suppresseurs de tumeur p53 et pRb, respectivement. Mon travail de thèse à consisté en la mise au point des vecteurs adénoviraux exprimant des miARN dirigés contre l oncoprotéine E6. Exprimés in vitro ils induisent l induction de la mort cellulaire par apoptose des cellules tumorales traitées, via l activation de la voie de caspases, et in vivo permettent le ralentissement de la croissance de tumeurs xénogreffées à des souris Nude. De plus, la stratégie thérapeutique adénovirale a montré ses extensions possibles sur d autres types de cancers HPV-positifs, mais également via l expression de différentes moléculaires thérapeutiques, visant à empêcher l interaction des oncoprotéines telles qu E6 avec leurs partenaires cellulaires et ainsi les empêcher d exercer les activités biologiques impliquées dans le développement de cancers. Pour finir, les adénovirus peuvent également être vu comme des outils d extinction fonctionnels d E6 et permettant d étudier les répercutions sur d autres processus cellulaires.Cervical cancer is the third most common female cancer. Infection by human papillomavirus (mainly HPV-16 and 18), with tropisms for mucosal or cutaneous squamous surfaces, is the major etiological agent implicated in cancer and tumor development. After infection, the oncogenic process is triggered by integration of oncoproteins E6 and E7 coding regions into the host cell genome. After integration, these oncoproteins interfere with the cell cycle and induce immortalization and cellular transformation of normal cells. The best known function of these two oncoproteins is the degradation of tumors suppressors p53 and pRb respectively. My thesis project consisted in the development of adenoviral vectors expressing miRNA directed against E6 oncoprotein. Their in vitro expression resulted in cellular death by apoptosis of the treated tumor cells, and allowed reduction of tumor growth in vivo in nude mice xenografts. In addition, the adenoviral therapeutical strategy showed its possible extensions on other types of HPV-positive cancers, but also through the possible expression of different therapeutic molecules aimed at preventing the interaction of viral oncoproteins, such as E6, with their cellular partners. These abolished interactions prevent oncoproteins from exercising their biological activities implicated in the development of cancers. In conclusion, we can say that adenoviruses can also be seen as functional tools suppressing E6 and enabling to highlight the repercussions of its suppression on other cellular processes.STRASBOURG-Bib.electronique 063 (674829902) / SudocSudocFranceF