Implication du récepteur minéralocorticoïde en physiopathologie de la rétine

Le récepteur minéralocorticoïde (RM) est impliqué dans des situations physiopathologiques. La sélectivité du RM est assurée par l enzyme 11bHSD2 qui métabolise les glucocorticoïdes en composés de faible affinité pour le RM, faisant alors de l aldostérone le seul ligand efficace. Récemment, l expression du RM a été mise en évidence dans des tissus cibles dits non classiques comme le système cardiovasculaire. Dans l œil, le RM a été détecté notamment dans la rétine, sans que son rôle n ait été défini. Les objectifs de cette thèse étaient (i) d étudier les effets rétiniens de l activation du RM chez le rat, (ii) d en déterminer les mécanismes et (iii) d évaluer l effet de l antagonisme du RM. Chez le rat, le RM, le récepteur glucocorticoïde et l enzyme 11bHSD2 sont exprimés par la rétine, l épithélium pigmenté et les vaisseaux de la choroïde. L injection intravitréenne d aldostérone induit, 24 heures après, une augmentation d épaisseur de la neurorétine. L épaississement rétinien induit par l aldostérone est associé à la surexpression de canaux ioniques : la sous-unité a du canal sodique ENaC et le canal potassique Kir4.1 et du canal à eau aquaporine-4. L épaississement choroïdien induit par l aldostérone est le résultat d une augmentation des volumes vasculaire (vasodilatation) et avasculaire, et dépend de la surexpression de canaux potassiques activés par le calcium KCa2.2 et KCa2.3. Cet effet choroïdien est bloqué in vivo par l utilisation d un antagoniste du RM. Ces résultats ont été transposés en clinique humaine : l administration orale d éplérénone chez deux patients atteints de CRSC chronique a entrainé une diminution de l œdème rétinienThe mineralocorticoid receptor (MR) is a transcription factor involved in several physiological and pathological conditions. When activated by its main ligand, aldosterone, the MR regulates body fluid homeostasis by modulating the expression of ion channels and pumps including ENaC channel and NaKATPase in conventional target tissues such as the kidney. Receptor selectivity is ensured by the 11b-HSD2 enzyme, which metabolizes glucocorticoid into derivatives with low affinity to the MR, allowing specific MR/aldosterone effects. Recently, nonclassical targets have been identified including the cardiovascular system, brain and adipose tissue, in which inappropriate stimulation of the MR may participate to pathological processes. Indeed, the use of MR antagonists, e.g. eplerenone or spironolactone, has been demonstrated to improve patient survival in severe cardiac failure. In the eye, the MR has been detected in several parts including the retina, but its role remains undetermined. The main purposes of this thesis were (i) to assess the effects of MR activation in rat retina and choroid, (ii) to identify underlying mechanisms focusing on the role of ion and water channels, and (iii) to test the efficiency of MR antagonism in patients with chronic central serous chorioretinopathy (CSCR), a visionthreatening choroidal vasculopathy without efficient therapy. We report that the MR, the glucocorticoid receptor, and the 11bHSD2 enzyme ensuring minéralocorticoïd selectivity are expressed in the retina, the retinal pigmented epithelium, and the choroidal vessels in rats. Intravitreal injection of aldosterone in rats induces, 24 hrs later, a thickening of the neuroretina, including the glial Müller cell layer, and the choroid. Aldosteroneinduced thickening of the retina is associated with overexpression of sodium (ENaC) and potassium (Kir4.1) ion channels and the water channel aquaporine-4. Aldosterone-induced thickening of the choroid involves an increase in both vascular (vasodilation) and extra-vascular spaces; it depends on overexpression of the calcium-activated ion channels KCa2.2 and KCa2.3. Aldosterone effects on the choroid are blocked in vivo by the use of a MR antagonist. Experimental results were translated into human pathology: five-week oral treatment by éplérénone in two patients with chronic CRSC for a decreased retinal serous edema and improved visual acuity, without any recurrence five months after the end of the treatment. Altogether these results demonstrate the involvement of the MR in the regulation of the retinochoroidal homeostasis, and open new therapeutic avenues based on specific targeting of the MR in ocular diseasesPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF