Susceptibilité infectieuse ou auto-immune (à la recherche d'un déficit immunitaire héréditaire affectant les lymphocytes B)

Une réponse immunitaire humorale efficace est nécessaire pour défendre l'hôte contre des pathogènes, en particulier virus et bactéries encapsulées. L'étude de la susceptibilité aux infections a permis de mettre en évidence le rôle majeur de certains gènes à des étapes critiques du développement et de la maturation des différents composants du système immunitaire. Cette étude a également permis de souligner l'importance des interactions entre les différents composants ainsi que l'implication de certaines voies dans la réponse immunitaire anti-infectieuse spécifique à un type de pathogènes. Concernant les cellules B, supports de la réponse immunitaire humorale, de nombreux défauts héréditaires affectant leur développement médullaire et/ou leur maturation en périphérie ont été décrits. Certains de ces défauts concernent des gènes également impliqués dans le développement des cellules T et confèrent une susceptibilité plus large aux infections. La réponse immunitaire humorale doit également être adaptée, ce qui implique en particulier une sélection des cellules B auto-réactives. Un défaut d'établissement ou de maintien de la tolérance B au soi peut conduire au développement d'une maladie auto-immune. Les maladies auto-immunes sont classiquement considérées comme des pathologies multifactorielles. Cependant, certains défauts héréditaires systématiquement associés à une auto-immunité ont été décrits, mettant en évidence l'importance d'un développement thymique normal des cellules T dans le contrôle de la tolérance aux antigènes tissulaires. L'implication des cellules B dans le développement des maladies auto-immunes est bien démontrée. En revanche, leur rôle dans l'initiation de la maladie n'est pas défini. De façon intéressante, les cellules B semblent jouer un rôle particulièrement important dans le développement du lupus érythémateux systémique. L'étude de trois patients de la même fratrie ayant présenté un lupus érythémateux systémique, à laquelle j'ai participé, a permis d'identifier le premier déficit immunitaire héréditaire causé par une mutation homozygote de PRKCD, le gène codant PKC . Les résultats d'études fonctionnelles réalisées chez des patients avec défaut de PKC ont mis en évidence une altération de la fonctionnalité des cellules B, avec en particulier une résistance à l'apoptose induite par le BCR et une augmentation de la prolifération en réponse à la stimulation B spécifique. L'ensemble des résultats obtenus suggère que la protéine PKC joue un rôle très important dans le processus de sélection des lymphocytes B auto-réactifs par délétion clonale chez l'homme (Belot et al. Arthritis Rheum. 2013). Les déficits immunitaires héréditaires sont des pathologies rares. Cependant, il apparaît nécessaire d'investiguer de façon approfondie le phénotype des cellules B chez les patients présentant très précocement des signes d'auto-immunité systémique. Il est rationnel de penser que cette exploration, associée aux techniques de biologie moléculaire disponibles à ce jour telles que le séquençage de l'exome, permettra d'acquérir une meilleure connaissance des processus impliqués dans l'établissement et/ou le maintien de la tolérance B chez l'homme. Ces recherches pourront également conduire au développement de thérapies plus ciblées dans les maladies auto-immunesLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF