Caractérisation de l'activité antivirale de dérivés de 4-aminoquinolines sur le virus de l'hépatite C

L infection par le virus de l hépatite C (HCV) est un problème majeur de santé publique dont le traitement repose sur l association d interféron-a (IFN-a) pégylé et de ribavirine, toutes deux non spécifiques du HCV. Depuis 2011, des inhibiteurs de la protéase virale (boceprevir et telaprevir) ont amélioré l efficacité du traitement, mais ceci reste limité au virus de génotype 1. De plus, le coût prohibitif et l importance des leurs effets secondaires oblige au développement de nouveaux composés.La chloroquine, un antipaludique, est capable d inhiber le HCV, mais son utilisation se complique par divers effets secondaires. Des dérivés ont donc été développés dont certains ont testé au cours de cette thèse. Ainsi un premier composé, la ferroquine (FQ), inhibe l infection par le HCV à l étape de fusion et à celle de réplication, mais à de plus fortes concentrations. L effet sur l entrée virale a été conforté par la sélection d un mutant de résistance révélant qu une simple mutation (S327A) suffit à conférer une résistance à la FQ. L utilisation de pseudoparticules contenant les glycoprotéines d enveloppe du HCV a montré que cette inhibition est indépendante du génotype viral. Un autre dérivé testé, compatible avec un potentiel développement thérapeutique, inhibe également l entrée et la réplication virale. De plus, ce composé, tout comme la FQ, inhibe la transmission cellule-cellule. Enfin, en combinaison avec le boceprevir ou l IFN-a il présente un effet antiviral additif. Ce dernier résultat a également été retrouvé pour la FQ.Hepatitis C virus (HCV) is a major cause of chronic liver disease for which standard-of-care treatment consisted in a bi-therapy based on two non-specific inhibitors : pegylated interferon-a (IFN-a) and ribavirin. Since 2011 protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) increased the response to treatment. However, they are specific of genotype 1. Furthermore, they cause severe side effects and their cost remains high, leading to the development of new compounds.Chloroquine, usually used against malaria, is able to inhibit HCV. But its clinical use is complicated by several side effects. That is why chloroquine derivatives have been developed and tested during this thesis. A first compound, the ferroquine (FQ) inhibit HCV infection at fusion step and also replication, albeit at higher concentrations. The effect of FQ on HCV entry was confirmed by the selection of a resistant mutant showing that a single mutation (S327A) can confer resistance to FQ. The use of pseudoparticles harboring E1E2 glycoproteins at their surface showed this inhibition is not genotype specific. An other derivative,which pharmacodynamics properties would allow some potential therapeutic use, has been tested, showing an inhibition of entry and replication steps. As FQ, this compound is able to inhibit cell-to-cell transmission of HCV and has, in combination with boceprevir or IFN-a, additive antiviral effects against HCV.LILLE1-Bib. Electronique (590099901) / SudocSudocFranceF