Génétique de la sclérose en plaques (héritabilité manquante et charge génétique)

La Sclérose En Plaques (SEP) est une maladie multifactorielle résultant de l interaction de facteurs environnementaux, aujourd hui inconnus, et de facteurs génétiques. Ces dernières années, la recherche génétique a connu de grandes avancées. En 2011, une importante étude internationale permis d identifier 57 régions non-HLA de prédisposition à la SEP, expliquant ainsi 17% de sa composante génétique, les 83% restants étant appelés héritabilité manquante . Au cours de mon doctorat, j ai mené ou participé à différents projets dans le but d identifier cette héritabilité manquante et dont les hypothèses reposaient sur l augmentation de la taille des échantillons pour augmenter la puissance statistique des études, l identification des variants causaux des régions génomiques mises en évidence lors des études précédentes, l étude des régions non investiguées jusqu à présent et des variants interagissant au sein d un même réseau biologique et l étude de charge génétique individuelle. Un des projets auquel j ai participé a permis d augmenter le nombre de variants connus associés à la SEP à 110, hors HLA. Cependant, 77% de la composante génétique de la maladie reste encore à identifier. D autres hypothèses sont à explorer comme par exemple l identification de variants de prédisposition spécifiques à une sous-population, l identification de variants de risque localisés dans des régions déjà connues mais qui ne seraient présents que chez les individus non-porteurs des allèles de risque déjà identifiés dans ces régions. Le défi majeur des années à venir sera de corréler les variants de risque à leurs effets fonctionnels et des profils génétiques spécifiques à un phénome SEP exhaustif.Multiple Sclerosis (MS) is a multifactorial disease, resulting from an interaction between genetics and unknown environmental factors. During the last years, the identification of several predisposing genetic polymorphisms constituted a real breakthrough in the understanding of MS genetic architecture. In 2011, a large international study identified 57 non-MHC genomic regions associated with MS susceptibility. However, the genetic part of the disease explained by these factors was evaluated to only be 17% of total MS heritability. During my PhD, I leaded or participated to several projects aiming to identify the so-called missing heritability , based on different strategies : to increase the sample sizes in order to amplify the statistical power of the studies, to identify the causative variants within previously highlighted genomic regions, to study un-investigated genomic regions and genetic interactions between variants of a same biological pathway, to study the individual genetic burden. One of the projects extended the number of MS non-MHC-variants to 110, increasing the known part of heritability from 17% to 23%. In order to go further in MS genetics, other hypotheses should be explored, as (a) the identification of variants specific to one sub-population (French, English ), (b) the identification of new risk variants localized in previously highlighted regions in populations of non-carriers of known risk alleles of these regions, (c) the study of the Copy-Number Variations. Finally, the major challenge of next years will be to correlate genetic risk variants to functional effects and to comprehensive MS Phenome.PARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF