Inactivation de la voie IGF (impact sur la maladie d'Alzheimer et la longévité chez la souris)

Des travaux récents démontrent l implication de la voie hormonale IGF dans le vieillissement et la maladie d Alzheimer dans des modèles transgéniques murins. L âge étant le principal facteur de risque pour développer la maladie d Alzheimer, je me suis intéressée au lien entre signalisation IGF, régulation du vieillissement et progression de la maladie d Alzheimer. J ai d abord étudié l impact du fond génétique de la souris sur la signalisation IGF et la longévité. En comparant des souches consanguines, j ai mis en évidence que le niveau basal d activation d IGF-1R est inversement corrélé à la longévité. Mes résultats montrent que l activation souche-spécifique de la voie IGF peut moduler significativement les effets que la mutation IGF-1R+/- exerce sur la longévité et la résistance au stress oxydatif. Afin d évaluer le rôle de la signalisation IGF neuronale sur la pathologie amyloïde et les déficits cognitifs associés, j ai créé un nouveau modèle de souris Alzheimer avec inactivation conditionnelle d IGF-1R dans les neurones adultes (ADINKO). Par analyses morphométriques, biochimiques et comportementales, j ai montré que le nombre de plaques amyloïdes, la charge en A , la microgliose et les déficits de mémoire spatiale sont réduits chez les souris ADINKO. Mes travaux montrent comment l inactivation constitutive du récepteur IGF régule la longévité en fonction du fond génétique, et comment l inhibition des signaux IGF neuronaux chez l adulte prévient la pathologie neurodégénérative de type Alzheimer. La voie IGF spécifique des neurones apparaît désormais comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de la maladie d AlzheimerRecent studies using transgenic mouse models have shown that the IGF hormonal pathway is involved in the regulation of aging and the progression of Alzheimer disease. Aging being the major risk factor regarding Alzheimer, I was interested in investigating the links between IGF signaling, aging regulation and Alzheimer progression. I first studied the effect of mouse genetic background on IGF signaling and lifespan. By comparing inbred strains, I demonstrated that the basal downstream activation of IGF-1R is inversely correlated to lifespan. My results show that strain-specific activation of IGF signaling pathway significatively modulates the effects of the heterozygous IGF-1R+/- mutation on lifespan and oxidative stress. In order to assess the role of neuronal IGF signaling on amyloid pathology and its associated cognitive deficits, I constructed a new mouse model for Alzheimer disease where IGF-1R is conditionally inactivated in adult neurons (ADINKO). By performing morphometric, biochemical and behavioral analyses, I showed that the number of amyloid plaques, A charge, microgliosis as well as spatial memory defects were decreased in ADINKO mice. My results show how IGF-1R constitutive inactivation regulates lifespan depending on genetic background, and to what extend the inhibition of IGF signaling in adult neurons can prevent Alzheimer. Thus, neuronal IGF signaling appears to be a promising therapeutic target for Alzheimer s diseasePARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF