Nouveaux modèles in vivo pour l'étude du rôle du recepteur nicotinique dans le stade précoce de la maladie d'Alzheimer

Alzheimer s disease (AD) is a neurodegenerative, which is predicted to become a major burden as our population ages. To investigate its underlying neurobiological mechanisms, different models of AD were developed. However, these models show some limitations. We have developed novel approaches to study the early phases of AD in the mouse brain. The first system we developed takes advantage of the lentiviral vector technology. We created a lentivirus that expresses the human amyloid precursor protein sequence harbouring 3 pathogenic mutations identified in patients, Swedish, London and Austrian. This vector injected into the mouse hippocampus is able to direct Aß synthesis and its accumulation, together with deficits in short term memory. The second model was obtained by injecting small Aß oligomers, called ADDLs, in vivo into the mouse brain. This approach allowed us to investigate the synaptic changes 24 hours post-injection of this toxic form of Aß. We observed a decrease in the post-synaptic markers PSD-95 and Drebrin in ADDLs injected mice. Once established the efficacy of our systems, we used them to investigate the role of nicotinic receptors in AD. We have combined the use of our systems with knock-out mouse lines for specific nicotinic subunits. We showed a possible role of the ß2 subunit in the memory loss mediated by the expression of hAPP in the hippocampus, and a role of the a7 subunit in ADDL-induced synaptic toxicity. The novel animal models of AD we developed during this work should provide a better understanding of the underlying biological mechanisms, and of the involvement of nicotinic receptors, notably in the early events occurring in this pathology.La maladie d Alzheimer est une maladie neurodegenerative et de nombreuses études montrent qu elle est la pathologie majeure de nos populations vieillissantes. Afin de pouvoir étudier les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à cette pathologie, différents modèles ont été développés. L ensemble des modèles disponibles présentent des limitations. Au cours de cette thèse, nous avons mis au point de nouvelles approches pour étudier le stade précoce de la maladie dans le cerveau des souris. Le premier système que nous avons développé s appuie sur la technologie des vecteurs lentiviraux. Nous avons construit un lentivirus qui exprime la séquence du précurseur de la protéine amyloïde humaine contenant 3 mutations pathogens, Swedish, London et Austrian. Nous avons démontré que, lorsqu il est injecté dans l hippocampe des souris, ce vecteur est capable d induire l accumulation du peptide Aß, accompagnées d un déficit de mémoire à court terme. Le second modèle a été obtenu en injectant des petits oligomères d Aß, appelés ADDLs, in vivo dans le cerveau des souris. Cette approche, nous a permis d étudier les changements synaptiques induits par la forme toxique d Aß, 24 heures après l injection. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une diminution de certain marqueurs post-synaptiques. Après avoir validé ces modèles nouvellement développés, nous les avons employés pour rechercher le rôle de certains récepteurs nicotiniques dans la maladie d Alzheimer. L utilisation de ces modèles animaux de la maladie d Alzheimer devrait permettre une meilleure compréhension de ses mécanismes biologiques sous-jacents et de l implication des récepteurs nicotiniques dans la phase précoce de la maladie.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF