Régulation des défenses antioxydantes dans la prévention du déconditionnement musculaire

Musculoskeletal system plays a key role in organism’s well-functioning and is responsible for a large variety of functions such as posture, locomotion, balance, and activities of daily life. The quality of the skeletal muscle is therefore capital to maintain quality of life and, in the long term, survival. Hypoactivity and aging are two situations that cause skeletal muscle deconditioning, therefore sharing common characteristics: loss of muscle strength, muscular atrophy and MyHC redistribution, as well as IMAT accumulation. To date, there is plenty of evidence supporting a causative link between oxidative stress phenomenon and muscle deconditioning.The general aim of this PhD thesis was to evaluate the impact of the modulation of the antioxidant defenses on the prevention of muscle deconditioning. It has been studied from two perspectives, the first one in the context of aging and the second in the context of hypoactivity.The first study aimed to evaluate frailty in old female animals, using WT and G6PD-overexpressing mice. We evaluated muscle quality parameters and oxidative stress markers. Finally, we performed a transcriptomic analysis of muscle samples and highlighted differentially expressed genes in both groups of mice.The second study was conducted to evaluate the effects of a cocktail enriched in antioxidant/anti-inflammatory molecules in a 2-month hypoactivity experiment (Bedrest model). Our results clearly demonstrate the ineffectiveness of this type of supplementation in the prevention of muscle mass and strength loss. Moreover, data regarding muscle molecular mechanisms highlight an alteration of recovery processes in the supplemented subjects.Finally, the conclusions of our two studies gave clues on the suitable antioxidant modulation strategy for the prevention of skeletal muscle deconditioning. It seems preferable to focus on the stimulation of endogenous defense system whether than towards exogenous supply of nutritional antioxidants. Nevertheless, the complexity of redox signaling requires better understanding to optimize countermeasures in muscle wasting situations.Le système musculaire joue un rôle primordial dans l’homéostasie de l’organisme. Il est impliqué dans différentes fonctions indispensables aux activités de la vie quotidienne telles que la production de mouvement, la locomotion, le maintien postural et l’équilibre. La qualité du tissu musculaire est donc primordiale dans le maintien de la qualité de vie et, à long terme, à la longévité. L'hypoactivité et le vieillissement sont deux situations qui entraînent le déconditionnement musculaire, et qui partagent une caractéristique commune: une perte de force musculaire, une atrophie et la modification du typage musculaire, ainsi que l'accumulation de tissu adipeux intramusculaire. Aujourd'hui, il existe de nombreuses données dans la littérature indiquant un lien entre le stress oxydant et le déconditionnement musculaire. Le but de cette thèse était d'évaluer l'impact de la modulation des défenses antioxydantes sur la prévention du déconditionnement musculaire. Cela a été étudié sous deux angles, l'un dans le contexte du vieillissement, et le second dans un contexte d'hypoactivité. La première étude avait pour but d'évaluer la fragilité chez un modèle souris âgées, utilisant un groupe de souris WT et un groupe de souris transgéniques sur-exprimant l'enzyme G6PD. Nous avons évalué des paramètres de qualité musculaire et de stress oxydant et avons réalisé une analyse transcriptomique à partir d'échantillons musculaires des souris de chacun des deux groupes. La seconde étude a été conduite dans le but d'évaluer les effets d'un cocktail enrichi en composés anti-oxydants et anti-inflammatoires, durant deux mois d'hypoactivité (modèle Bedrest). Nos résultats ont démontré l’inefficacité de cette supplémentation sur la prévention de la perte de masse et de force musculaire. De plus, les données concernant les mécanismes moléculaires ont démontré une altération des processus de récupération chez les sujets supplémentés.Les conclusions de nos études donnent des pistes sur les stratégies anti-oxydantes les plus appropriées contre le déconditionnement musculaire. Il semble préférable de intéresser à la stimulation des systèmes de défenses endogènes, plutôt que de se centrer sur une supplémentation nutritionnelle exogène. Néanmoins, la complexité des voies de signalisation redox requièrent une meilleure compréhension pour optimiser les mesures de prévention afin de limiter la perte de fonction musculaire