Synthèse d’acyclonucléotides et hétérocycles visant l’inhibition de la Thymidylate Synthase Flavine-Dépendante

Over the past decade, WHO has declared the emergence of multi-drug resistant bacteria as a global public health problem. In this situation, search for new bacterial enzymatic targets and development of selectively active molecules has become a key issue. In recent years, discovery of a new enzymatic target belonging to the Thymidilate synthase family by Myllykalio's team and its comprehensive study make it a promising target in the design of new active molecules. Absent in humans, present in many pathogens with many resistances, with a different structure and mechanism involving an oxydo-reducing NADPH/FAD couple, this enzyme would allow selective inhibition of pathogenic bacteria. In this manuscript, it is described at first the synthesis ANPS as mixed analogs of dUMP/FAD whose modulations relate the heterocycle and on the length of the chain by a regioselective alkylation, a cross metathesis coupling and palladium cross coupling. In a second phase the development was focus on intercalating polyazote heterocycles by SAR involving stages of regioselective alkylation, CH activation and palladium cross coupling. These various processes resulted in a library of molecules that showed low activity on Mycobacterium tuberculosis ThyX.Depuis une dizaine d’année, l’OMS a déclaré l’apparition de bactéries multi-résistantes comme problèmes de santé publique mondial. Dans cette situation, la recherche de nouvelles cibles enzymatiques bactériennes et le développement de molécules actives de manières sélectives sur ces dernières est devenu un enjeu primordial. Ces dernières années, la découverte d’une nouvelle cible enzymatique appartenant à la famille des Thymidilate synthase par l’équipe du de Myllykalio et son étude complète font d’elle une cible prometteuse dans la conception de nouvelles molécules actives. Absente chez l’Homme, présente dans de nombreux pathogènes possédant de nombreuses résistances, avec une structure et un mécanisme différents faisant intervenir un couple oxydo- réducteur NADPH/FAD, cette enzyme permettrait l’inhibition sélective de bactérie pathogène. Dans ce manuscrit, il est décrit dans un premier temps la synthèse d’analogues mixte du dUMP/FAD de type ANPs dont les modulations portent sur la base hétérocyclique et la longueur de la chaîne acyclique via une alkylation régiosélective, une réaction de métathèse croisée et d’un couplage organopalladé. Dans un second temps le développement c’est porté sur des hétérocycliques polyazotés intercalants par SAR faisant intervenir des étapes d’alkylation régiosélective, activation CH et de couplage organopalladés. Ces divers procédés ont permis l’obtention d’une bibliothèques de molécules qui ont montré une faible activité sur la ThyX de Mycobacterium tuberculosis