Developing an implantable bio-artificial liver for a stem cell based medicine of liver diseases

La transplantation orthotopique du foie est le seul traitement curatif reconnu pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave. Cependant, la pénurie de greffons ne permet pas de de traiter tous les patients. La transplantation d'hépatocytes primaires, isolés de foies cadavériques, a montré qu'il est possible d'améliorer la survie des patients souffrant de maladies métaboliques du foie ou d'une insuffisance hépatique sévère. Malheureusement, ces cellules ne sont pas disponibles en quantités suffisantes et ne peuvent pas être amplifiées in vitro. Les capacités d'auto-renouvellement, de multiplication et de différenciation des cellules souches pluripotentes (PSC) ont permis la génération d'hépatocytes (HLC), in vitro, de manière illimitée. Le potentiel thérapeutique des HLC pour le traitement de l'insuffisance hépatique a été démontré chez l'animal. Cependant, la transplantation de cellules allogéniques pour la thérapie hépatique, en clinique, est limitée par un stockage inefficace, un fort rejet des cellules qui empêche leur bonne implantation et leur persistance dans l'organisme. Ce travail présente l'utilisation d'une nouvelle population de cellules souches hépatiques dérivées de PSC pour le traitement des maladies du foie. Nous avons montré leur potentiel thérapeutique dans un modèle murin immunocompétent d'insuffisance hépatique aiguë et contrairement à d'autres sources de cellules, leur effet thérapeutique est préservé après cryoconservation. Dans le but de prévenir leur rejet, ces cellules ont été intégrées dans un hydrogel. Nous avons observé que cette approche permettait une survie prolongée et une protection des cellules après transplantation chez des souris immunocompétentes.Orthotopic liver transplantation is the only recognized curative treatment for patients with severe liver failure. However, the shortage of transplants means that not all patients can be treated. Transplantation of primary hepatocytes, isolated from cadavaric livers, has shown that it is possible to improve survival of patients with metabolic liver diseases or severe liver failure. Unfortunately these cells are not available in sufficient quantities and cannot be amplified in vitro. The self-renewal, multiplication and differentiation capabilities of pluripotent stem cells (PSC) allowed the generation of hepatocytes (HLC), in vitro, in an unlimited manner. The therapeutic potential of HLCs for the treatment of liver failure has been demonstrated in animals. However, the transplantation of allogeneic cells for liver therapy, in clinics, is limited by an inefficient storage, a strong rejection of the cells that prevents their proper implantation and persistence in the body. This work presents the use of a novel population of PSC-derived liver stem cells for the treatment of liver diseases. We have shown their therapeutic potential in an immunocompetent mouse model of acute liver failure and in contrary to other cell sources, their therapeutif effect is preserved after cryopreservation. With the aim to prevent their rejection, these cells were integrated in a hydrogel. We observed that this approach allowed a prolonged survival and protection of the cells after transplantation in immunocompetent mice