Therapeutic antibody to 0-acetylated GD2 ganglioside : novel optimization strategies

Les anticorps thérapeutiques spécifiques d’antigènes tumoraux permettent d’améliorer le pronostic des patients atteints de cancers. Leur utilisation se heurte toutefois à des mécanismes d’échappement tumoraux variés. L’identification de ces mécanismes permet aujourd’hui d’envisager différentes stratégies d’optimisation basée sur l’utilisation d’association thérapeutique. Ces aspects ont été étudié ici dans le cadre du ciblage immunologique du marqueur gangliosidique tumorale GD2 O-acétylé dans le cadre du neuroblastome chez l’enfant et du glioblastome chez l’adulte. Nous montrons que les propriétés proapoptotiques des anticorps du GD2 O-acétylé permettent de sensibiliser les cellules tumorales aux agents de chimiothérapie et ainsi un meilleur contrôle du développement tumoral. Plus particulièrement, ce mécanisme s’applique également aux cellules souches cancéreuses, population cellulaire particulièrement résistante aux agents cytotoxiques qui est impliquée dans les échecs thérapeutiques et les rechutes. Cette association soulève toutefois des incertitudes atour des bénéfices sur le long terme car nous montrons qu’elle induit la surexpression tumorale du point de contrôle phagocytaire CD47 et inhibe l’activité phagocytaire dépendante des anticorps anti- GD2 O-acétylé. Ces mécanismes d’échappement tumoraux peuvent être contrôlé par l’utilisation combiné d’inhibiteur de point de contrôle immunologique. Ensemble, ces travaux montrent l’intérêt d’associer les anticorps thérapeutiques du GD2 O-acétylé à la chimiothérapie et à des inhibiteurs de point de contrôle immunologique. Cet intérêt pourrait conduire à la réalisation d’un essai clinique de phase I de la prise en charge des neuroblastomes.Therapeutic antibodies specific for tumor antigens improve the prognosis of cancer patients. Tumor cells, however, develop various escape mechanisms. The identification of these mechanisms allows different optimization strategies based on therapeutic combinations to achieve long term response in patients with cancer. We studied here some of these aspects in the context neuroblastoma and glioblastoma using O-acetylated GD2- specific monoclonal antibodies. We show that the pro-apoptotic activity of O-acetylated GD2- specific antibodies sensitizes tumor cells to chemotherapeutic agents, allowing thereby a more potent tumor control. Mostly, this mechanism also applies to glioma cancer stem cells, a tumor cell subset particularly resistant to cytotoxic agents which is involved in therapeutic failures and relapses. However, this therapeutic combination might not be able to provide long-term benefits because we show that it further induces the CD47 phagocytic checkpoint in tumor cells. This innate immune checkpoint inhibits the phagocytic activity induced by O-acetylated-specific antibodies against opsonized tumor cells. Yet, this tumor escape mechanism can be controlled by immunological checkpoint inhibitors. Together, we provided the proof of concept of tri-therapy approach to achieve long lasting response in patient with neuroblastoma