Синтез, будова та властивості N-R-амідів і гідразидів 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти

One of the most important tasks of modern pharmaceutical science is the search for new biologically active substances, which have high efficacy and low toxicity. Derivatives of 1,2,4-triazole and theophylline are a promising class of compounds for synthesis of biologically active substances on their basis, due to a wide range of biological activity of these heterocycles’ derivativesThe purpose of work is the development of efficient methods for synthesis of new amides and hydrazides of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid (R = CH3, C2H5, C6H5) with variation of the reactions conditions and the study of physical properties of the obtained compounds.Materials and methods. As a key source of reagents we used 7'-((3-thio-4-R-4H-1,2,4-triazole-5-yl)methyl)theophylline and esters of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid, which were obtained by known methods from readily available raw materials. By heating in ethanol medium the corresponding amines (ammonia, methylamine, ethylamine, monoethanolamine, diethanolamine), n-propyl ether 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid a series of amides of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid were obtained. Hydrazide of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid was synthesized by interaction of corresponding esters of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid with an aqueous solution of hydrazine hydrate in ethanol medium. The structure of the obtained compounds is confirmed by data of elemental analysis, 1H NMR spectroscopy and IR-spectrophotometry. The individuality of substances is established by using high performance liquid chromatography with diode-array and mass spectrometric detection.Results. Optimal methods of obtaining amides and hydrazides of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid have been developed. Getting investigated amides by two alternative ways of synthesis, it was established that the initial interaction of thiol with 2-chloracetamide proceeds with high yield product of the reaction compared to the reaction between a corresponding ester with ammonia.Conclusions. 15 amide and 3 hydrazide 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acids have been synthesized, their structure has been established and physical properties have been studied.Одной из важнейших задач современной фармацевтической науки является поиск новых биологически активных веществ, которые обладают высокой эффективностью и низкой токсичностью. Производные 1,2,4-триазола и теофиллина являются перспективным классом химических соединений для синтеза на их основе биологически активных веществ, что обусловлено широким спектром биологической активности производных этих гетероциклов.Цель работы – разработка эффективных методов синтеза новых амидов и гидразидов 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты (R = CH3, C2H5, C6H5) и исследование физических свойств полученных соединений.Материалы и методы. В качестве ключевых исходных реагентов использованы 7'-((3-тио-4-R-4Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)-теофиллин и эфиры 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты, которые были получены по известным методикам из доступного сырья. Нагреванием в этаноле соответствующих аминов (аммиак, метиламин, этиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин) с н-пропиловым эфиром 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты получен ряд амидов 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты. Взаимодействием 7'-((3-тио-4-R-4Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)теофиллина с 2-хлорацетамидом в присутствии NaOH с высокими выходами получены соответствующие амиды. Гидразиды 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты синтезированы взаимодействием соответствующих эфиров 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты с водным раствором гидразин гидрата в среде этанола. Структура полученных соединений подтверждена данными элементного анализа, 1Н ЯМР-спектроскопии и ИК-спектрофотометрии. Индивидуальность веществ установлена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии c диодно-матричной и масс-спектрометрической детекцией.Результаты. Разработаны оптимальные методы получения амидов и гидразидов 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты. Исследовано получение амидов по двум альтернативным путям синтеза с использованием исходного тиола и полученного на его основе сложного эфира: установлено, что взаимодействием исходного тиола с 2-хлорацетамидом протекает с большим выходом продукта реакции в сравнении с реакцией взаимодействия соответствующего эфира с аммиаком.Выводы. Синтезировано 15 амидов и 3 гидразида 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты, установлена их структура и изучены физические свойства.Одним із найважливіших завдань сучасної фармацевтичної науки є пошук нових біологічно активних речовин, які володіли б високою ефективністю та низькою токсичністю. Похідні 1,2,4-тріазолу та теофіліну є перспективним класом хімічних сполук для синтезу на їхній основі біологічно активних речовин, що зумовлено широким спектром біологічної активності похідних цих гетероциклів.Мета роботи – розробка ефективних методів синтезу нових амідів і гідразидів 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти (R = CH3, C2H5, C6H5) і дослідження фізичних властивостей сполук, що отримали. Матеріали та методи. Як ключові вихідні реагенти використали 7'-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофілін та ефіри 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, котрі отримали за відомими методиками з доступної сировини. Нагріванням в етанолі відповідних амінів (амоніак, метиламін, етиламін, моноетаноламін, діетаноламін) із н-пропиловим ефіром 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти отримали ряд амідів 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти. Взаємодією 7'-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофіліну з 2-хлорацетамідом у присутності NaOH із високими виходами отримані відповідні аміди. Гідразиди 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти синтезовані взаємодією відповідних ефірів 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з водним розчином гідразин гідрату в середовищі етанолу. Структура сполук, котрі одержали, підтверджена даними елементного аналізу, 1Н ЯМР-спектроскопії та ІЧ-спектрофотометрії. Індивідуальність речовин встановлена за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з діодно-матричною та мас-спектрометричною детекцією.Результати. Розроблені оптимальні методи отримання амідів і гідразидів 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти. Досліджено отримання амідів за двома альтернативними шляхами синтезу з використанням вихідного тіолу та отриманого на його основі складного ефіру: встановили, що взаємодією вихідного тіолу з 2-хлорацетамідом протікає з більшим виходом продукту реакції порівняно з реакцією взаємодії відповідного ефіру з амоніаком.Висновки. Синтезовано 15 амідів і 3 гідразида 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, встановлена їхня структура та вивчені фізичні властивості.