Design and synthesis of heterocyclic compounds potentially antitumor by enzymatic inhibition

[eng] This doctoral thesis is focused on the investigation and development of new compounds directed to different cancer and tropical diseases targets. Drug resistance, as well in cancer as in tropical diseases, is a hurdle which in the latest years it is driving the scientific community to investigate in new diagnostic techniques, to improve in genomic sequencing, as well as to develop new treatments through the synthesis of new small molecules, for example. The physiologic framework, that drives to resistance, is complex and for this reason, personalized treatments is an increasing concept and needed in order to improve the prognostic of the patients. Therefore, we are looking for compounds acting on multiple targets, with selectivity to diminish the adverse effects and increase the treatments efficacy. Two different synthetic routes have been carried out: the first, taking as a main nucleus the 1- spiro[benzodioxole-2,4’-piperidine], from which a wide variety of derivatives was obtained. The second route is the preparation of pirrolo[2,3-b]pyrazine derivatives, then obtaining a purine and pyrimidine analogues. All compounds were developed through classical chemistry reactions, purified by means of separation techniques (chromatography), and their structural elucidation was accomplished for every one of them. In order to test the compounds in different therapeutical targets, Eli Lilly laboratories have undertaken a high throughput screening in several targets related with cancer, tropical diseases, diabetes, amongst others. In addition, quantitative biological assays have been made to characterize aGPCRs, the receptors involved in different disorders such as cancer or cardiovascular diseases, providing information needed for their crystallization and their study as a new targets.[cat] La present tesi doctoral està enfocada a la investigació i desenvolupament de nous compostos dirigits a diferents dianes implicades en el càncer i en malalties tropicals. La resistència al tractament, tant en càncer com en malalties tropicals, és una barrera que en els últims anys està portant a la comunitat científica a investigar noves tècniques de diagnòstic, a millorar en la seqüenciació genòmica, així com en el desenvolupament de nous tractaments com la síntesis de noves petites molècules per exemple. L’entramat dels processos fisiològics que condueixen a la resistència als fàrmacs i/o a la radioteràpia és complexa i per aquets motiu la personalització dels tractaments és un concepte creixent i necessari per millorar el pronòstic dels pacients. Per tant, es busca la síntesis de compostos que actuïn sobre més d’una diana i amb selectivitat per disminuir els efectes adversos i augmentar l’eficàcia del tractament. D’aquesta manera, s’han posat a punt dues rutes sintètiques diferents: la primera, agafant com a nucli principal l’1-espiro[benzodioxole-2,4’-piperidina], a partir del qual s’obté una gran varietat de compostos. La segona ruta, la preparació de derivats de pirrolo[2,3-b]pirazines, obtenint així anàlegs de purines i pirimidines. Aquests compostos s’han desenvolupat mitjançant reaccions clàssiques de la química orgànica, han estat purificats mitjançant tècniques de separació (cromatografia) i s’ha dut a terme l’elucidació estructural corresponent per a cadascun d’ells. Amb la finalitat d’avaluar els compostos en diferents dianes terapèutiques, els laboratoris Eli Lilly han dut a terme un cribratge d’elevat rendiment en múltiples dianes implicades en càncer, malalties tropicals, diabetis, entre d’altres. A més, s’han realitzat assajos biològics quantitatius per tal de caracteritzar els aGPCRs, receptors involucrats en diferents desordres com el càncer i malalties cardiovasculars, aportant informació necessària per a la seva cristal·lització i poder estudiar-los com a noves dianes