Etude de la modulation de voies de mort cellulaire programmée par des molécules marines

The regulation of cell death is crucial for the life living beings. The programmed cell death (PCD) can be triggered by extra- or intracellular signals under physiological (PCD is essential for normal development and tissue homeostasis) or pathological conditions for eliminating impaired cells (notably with uncontrolled cell proliferation). The dysregulation of PCD contributes to a variety of human pathologies including cancer, neurodegenerative disorders and inflammatory diseases. The discovery of chemical modulators of PCD opens up promising prospects, particularly in anti-cancer therapy, but also in fundamental research, to improve our understanding of the molecular regulations involved. In the context of this thesis, various marine metabolites (pigments and purified metabolites from Mediterranean and Atlantic sponges, notably from the sponges Crambe tailliezi et Crambe crambe) were used to inhibit or activate non-canonical PCD. The cell death induced by the high molecular weight metabolite (2200-2800 Da), called P3, purified from the sponge Crambe tailliezi, was notably studied. P3 is a cytotoxic metabolite that induces a necrostatin-1 inhibitable caspase-independent apoptosis in human osteosarcoma cells (U-2 OS). P3 was also characterized as a new inhibitor of Aurora A and B mitotic kinases. Taken together, these results shed light on the huge potential of marine chemodiversity to open new perspectives for both applied and fundamental research.La régulation de la mort cellulaire est cruciale pour les êtres vivants. La mort cellulaire programmée (PCD) peut être déclenchée par des signaux extra- ou intracellulaires dans des conditions physiologiques (cette programmation permet par exemple le maintien de l’homéostasie tissulaire et un développement optimal) ou pathologiques afin d’éliminer des cellules altérées ou en prolifération anarchique. Une dérégulation de la mort cellulaire programmée est impliquée dans diverses pathologies humaines telles que les cancers, les maladies neurodégénératives et les maladies inflammatoires. La découverte de modulateurs de la mort cellulaire ouvre sur des perspectives prometteuses notamment en thérapie anticancéreuse, mais également en recherche fondamentale, pour améliorer notre compréhension des régulations moléculaires mises en jeu. Dans le cadre de cette thèse, des molécules marines (pigments marins et métabolites purifiés à partir d’éponges, notamment Crambe tailliezi et Crambe crambe, issues de la Mer Méditerranée et de l’Océan Atlantique) ont été utilisées afin d’inhiber, ou de déclencher, des voies de mort cellulaire non canoniques. Ces travaux ont été notamment focalisés sur l’étude d’un métabolite de haut poids moléculaire purifié à partir de l’éponge Crambe tailliezi, appelé P3 (2200-2800 Da). Celui-ci est cytotoxique et induit une mort apoptotique des cellules d’ostéosarcome U-2 OS qui ne dépend pas des caspases mais qui est sensible à la molécule necrostatine-1. Ce métabolite induit également une inhibition spécifique des protéines kinases mitotiques Aurora A et B. Ces résultats, tout en soulignant l’importance d’étudier la chimiodiversité marine, ouvrent de nouvelles perspectives en recherche fondamentale et appliquée