Enzima integrase: um alvo terapêutico validado para o desenvolvimento de fármacos antirretrovirais

O vírus da imunodeficiência humana (VIH) é um retrovírus que tem como alvo o sistema imunológico, provocando o enfraquecimento do sistema de defesa dos indivíduos contras as infeções e consequentemente tornando-os imunodeficientes. Quando a contagem de linfócitos T CD4 é inferior a 200 células/μL considera-se que o individuo possui a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Apesar do esforço que tem sido feito para controlar esta doença, estimativas da Organização Mundial de Saúde (OMS) revelam que, em 2018, cerca de 37,9 milhões de pessoas são portadoras de VIH, das quais 770 mil resultaram em morte por causas relacionadas com a infeção. Muito se fez, entretanto, em Portugal e noutros países, para travar o vírus. Foram implementados programas para promover a prevenção, como por exemplo a campanha “Diz não a uma seringa em segunda mão”. No âmbito deste programa foram distribuídas e trocadas cerca de 1 milhão seringas, em Portugal. As campanhas para a prevenção insistem em cuidados como a utilização de preservativo, limitar o número de parceiros sexuais e nunca compartilhar agulhas, medidas que contrariam a transmissão do vírus. No entanto estas medidas de prevenção não são suficientes para travar a epidemia, sendo necessário utilizar terapêutica antirretroviral para promover a redução da mortalidade, o aumento da esperança média de vida e a melhoria do prognóstico de doentes que vivem com o vírus. A FDA reconhece seis classes diferentes de antirretrovirais, classificados de acordo com o alvo terapêutico, que atuam nas diferentes fases do ciclo replicativo do vírus. No entanto, o arsenal terapêutico existente para o VIH apresenta imensas lacunas, essencialmente devidas ao rápido desenvolvimento de resistências aos fármacos com atividade antirretroviral, incluindo aos inibidores de integrase mais recentemente desenvolvidos. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos antirretrovirais é desafiante e muito relevante, sendo necessário conhecer os mecanismos de ação e as limitações dos fármacos, bem como os respetivos mecanismos de resistência. A presente dissertação apresenta uma revisão bibliográfica relativa às características e impacto global do VIH, às estratégias terapêuticas atuais, elencando as suas limitações, e às perspetivas futuras relativamente ao desenvolvimento de inibidores da integrase.The Human Immunodeficiency Virus (HIV) is a retrovirus that targets the immunology system, causing the individual's defensive system against infections to weaken, consequently rendering the individual immunodeficient. When the lymphocytes T CD4 count is inferior to 200 cells/μL it is considered that the individual has Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). Despite the efforts to control this disease, World Health Organization (WHO) estimates reveal that in 2018 there are still 37,9 million people living with HIV infection, among which almost 770 thousand result in death by causes related to the virus. A lot has been made, in Portugal and in other countries, to stop the virus. Programs to promote prevention such as "Say no to a second-hand syringe" had a great impact. During the course of this program, in Portugal, about 1 million syringes were handed out, and then safely taken care of. Other measures to prevent contamination include the free distribution of condoms and other social interventions on education for health, advising control of the number of sex partners and never sharing syringes or needles. Despite all the efforts, these measures have not been capable to prevent this epidemic from spreading, so the introduction of antiretroviral therapeutics to reduce mortality, increase average life expectancy and improve the prognosis of patients that live with the virus is mandatory. The Food and Drug Administration (FDA), recognizes six different types of antiretrovirals, classified according to the therapeutic target, that act in the different replicative stages of the virus. However, the VIH chemotherapy presents liabilities, the most threatening being the fast development of resistance by the HIV virus against drugs in use for antiretroviral activity, including the most recent integrase inhibitors. Therefore, it is extremely important to increase the arsenal of antiretroviral drugs, which requires solid information on mechanisms of action, limitations and resistance mechanisms. The present dissertation provides a bibliographical review regarding the characteristics and global impact of HIV, the current therapeutic strategies, their limitations and the future prospects of recently developed intregrase inhibitors