MicroRNA exosomales circulantes en obesidad mórbida con y sin apnea obstructiva del sueño. Efecto del tratamiento con presión positiva y cirugía bariátrica

La obesidad mórbida (OM) y la apnea obstructiva del sueño (AOS) son dos enfermedades estrechamente relacionadas. Los microRNA (miRNA) son pequeños fragmentos de RNA no codificante que modifica la expresión de determinados genes en las células diana. Dichas moléculas han demostrado su papel en distintas enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis y la obesidad. El papel de estos miRNA exosomales juegan en estas dos enfermedades: OM y AOS, no ha sido estudiado hasta la fecha. Del mismo modo, desconocemos el efecto que el tratamiento de ambas enfermedades tiene sobre la expresión de estos miRNA.Para conocer el comportamiento de estos miRNA exosomales circulantes en pacientes OM con/sin AOS y el efecto que sus respectivos tratamientos tienen sobre dicha expresión planteamos el presente estudio. Nuestra hipótesis postula que existe un perfil epigenético específico en pacientes con solapamiento OM y AOS que viene dado por la suma del efecto de la hipoxia crónica tisular sobre los adipocitos y por la hipoxia crónica intermitente debida a la AOS. Nuestra hipótesis es que existen anomalías en los miRNA exosomales circulantes propias del estado de OM, que se modificarán tras la cirugía bariátrica (CB), y cambios en la carga exosomal de miRNA secundarios a la acción de la AOS, que se modificarán con el tratamiento de CPAPPara dilucidar la veracidad de nuestra hipótesis diseñamos un estudio de cohortes prospectivo, unicéntrico, sobre una población de pacientes OM candidatos a cirugía bariátrica (CB). Se realizó un seguimiento durante, al menos, 6 meses antes de la CB y un año después de la misma. Se incluyeron pacientes OM candidatos a CB y se excluyeron aquellos que habían sido estudiados o estaban en tratamiento por un trastorno respiratorio del sueño; así como aquellos que habían sufrido un evento cardiovascular en los últimos 6 meses o un tumor en los últimos 5 años o tener diagnosticado una enfermedad autoinmune. Tan sólo se añadieron los pacientes que completaron todas las visitas.En la primera y última visita se realizó historia clínica, exploración física, análisis de sangre y gasometría arterial. En función del resultado de la poligrafía los pacientes con diagnóstico de AOS (IAH>10) se inició tratamiento con CPAP. Entre la primera y la última visita se llevó a cabo una segunda visita, tras 6 meses de la primera, donde tan sólo se obtuvo historia clínica, exploración física y análisis de sangre. Las muestras de sangre se ultracongelaron para el posterior análisis de la expresión de miRNA exosomal.Se incluyeron un total de 70 pacientes de los cuales completaron el estudio 24, 15 con AOS y 9 sin AOS. No se establecieron diferencias significativas entre los pacientes que no terminan el estudio y los que sí lo hacen. Pudimos observar diferencias significativas en los miR16, miR126 y miR320 con una mayor expresión en los pacientes con OM y AOS; y una menor expresión del miR223 en este grupo de pacientes. Estos hallazgos confirman nuestra hipótesis de que la AOS modifica la expresión de los pacientes OM.Tras 6 meses de tratamiento con CPAP pudimos ver, en el grupo de pacientes OM con AOS, cómo se produjeron modificaciones significativas en los miR16, miR126 y miR320, así como en el miR21, aunque en la primera visita no experimentó diferencias en ambos grupos. En esta segunda visita las diferencias observadas en la primera visita desaparecieron, permaneciendo únicamente en el miR223 y, apareciendo novedosamente, en miR146. Este miRNA también experimentó un descenso significativo en su expresión por efecto de la CPAP. Estos hallazgos confirman que el tratamiento efectivo de la AOS modifica las alteraciones debidas a esta enfermedad.En la última visita, con la pérdida de peso inducida por la CB, no se produjeron diferencias significativas en ninguno de los grupos estudiados. Este resultado sugiere que la CB no tiene un efecto directo sobre la expresión de los miRNA exosomales estudiados. Esto se debe a que las alteraciones de este conjunto de miRNA se producen de manera principal por el AOS. En el presente trabajo también se han analizado la relación de los parámetros antropométricos, gasométricos, poligráficos y bioquímicos con la expresión de los miRNA exosomales a lo largo del estudio. Resulta destacable que los parámetros del sueño (IAH, CT90 y SatO2 media) modifican la expresión de dos miRNA (miR16 y miR145).Esta tesis doctoral explora, por primera vez, el campo de la epigenética en los pacientes con OM y AOS a través de una batería de miRNA exosomales. Pero no sólo define las diferencias iniciales entre ambos grupos de pacientes, sino que analiza el efecto que el tratamiento, de la AOS y de la OM, tiene sobre dicha expresión. De los resultados obtenidos concluimos que el tratamiento con CPAP en pacientes con AOS modifica precozmente las alteraciones observadas en los miRNA exosomales circulantes. Estos hallazgos tienen una aplicación práctica ya que obliga al diagnóstico y tratamiento precoz de la AOS en este grupo de pacientes. Además, abren la puerta a futuros estudios que amplíen la batería de miRNA exosomales estudiados y su modificación por las distintas opciones terapéuticas.