Phenylketonuria in Portugal: 40 years of neonatal screening (1979-2019)

A fenilcetonúria (PKU) é uma doença genética autossómica recessiva, devido a um erro hereditário do metabolismo dos aminoácidos. A PKU caracteriza-se por um aumento de fenilalanina, em resultado de uma deficiência da enzima hepática, fenilalanina hidroxilase (PAH), uma enzima codificada pelo gene PAH. É uma das 26 patologias integradas no painel das doenças rastreadas em Portugal, a partir de sangue colhido em papel de filtro para o “teste do pezinho”. A deteção precoce da doença tem como objetivo iniciar o tratamento nutricional atempadamente, de modo a prevenir os danos neurológicos nos doentes afetados. Em Portugal, desde 1979 e até ao final de 2019, foram rastreados através do Programa Nacional de Rastreio Neonatal 3 890 677 recém-nascidos. Sendo que, 356 são doentes com PKU e 37 são hiperfenilalaninemias moderadas. A prevalência ao nascimento da PKU e da hiperfenilalaninemia moderada no nosso país é de 1:10.929 e 1:36.123 recém-nascidos, respetivamente. Na Unidade de Rastreio Neonatal, Metabolismo e Genética do Departamento de Genética Humana do INSA foram caracterizados geneticamente 223 doentes. Neste estudo, foram identificadas 56 mutações já descritas na literatura, a maioria compostos heterozigóticos (74% dos doentes). As duas mutações mais prevalentes na população portuguesa são: c.782G>A (p.Arg261Gln), c.1066-10G>A (IVS10-11G>A), seguidas pelas mutações c.1162G>A (p.Val388Met) e c.194T>C (p.Ile65Thr). Este estudo revelou uma elevada heterogeneidade quer do ponto vista do fenótipo bioquímico quer ao nível molecular, o que poderá ser importante na resposta ao tratamento destes doentes uma vez que esta estará dependente do respetivo genótipo. Os dados deste estudo, contribuem para uma melhor compreensão e conhecimento epidemiológico da PKU em Portugal.Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive genetic disorder due to an inborn error of amino acid metabolism. This disease causes elevation of phenylalanine levels in blood and other body fluids due to impairment of the hepatic enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH), codified by the PAH gene. PKU is one of the 26-blood spot screened pathologies included in the Portuguese Neonatal Screening Program (PNSP). The early diagnosis of the affected individuals is important, as it can prevent clinical manifestations of the disease, as neurological damage and severe mental retardation as well as treatment can be started shortly after birth and the patients fall within the broad normal range of general ability, attaining expected educational standards and have an independent life as adult. In Portugal, since 1979 until 2019, 3 890 677 newborns were screened for by Portuguese Neonatal Screening Program (PNSP). Through this program, findings revealed 356 PKU and 37 hyperphenylalaninaemia. The PKU birth prevalence in Portugal is estimated to be 1:10,929 and 1:36,123 newborn, respectively. In the Newborn Screening, Metabolic and Genetics Unit of Human Genetics Department of National Institute of Health Dr. Ricardo Jorge, 223 patients were molecular characterized. The PAH molecular analysis of these patients revealed 56 distinct variants (already described in the literature), most of them found in compound heterozygosity (74% of the patients). In this study, the two most prevalent variants are c.782G>A p. (Arg261Gln) and c.1066-11G>A, c.1162G>A, followed by the variants, p.(Val388Met) and c.194T>C p.(Ile65Thr). Our data reveal high heterogeneity at the biochemical and molecular levels and is expected to provide a better understanding of the molecular basis of this disease and to provide clues to elucidate genotype-phenotype correlations. The information obtained will also improve the diagnostic applicability of mutational analysis and the capacity to predict the evolution of the disease. The present study aims to identify and characterize the variants underlying PKU in affected individuals in the Portuguese PKU/HPA cohort, for a better understanding of this disease.