Shwachman-Diamond Sendromuna Neden Olan Genetik Etyolojinin Belirlenmesi

Bu çalışma Türk Hematoloji Derneği, Proje no: 2018-4 ile desteklenmiştir.Shwachman-Diamond syndrome (SDS, OMIM #260400) is an autosomal recessive disorder characterized by exocrine pancreatic dysfunction, skeletal manifestations, bone marrow failure, increased risk for myelodysplastic syndrome and leukemia (especially acute myeloid leukemia). SDS is classified under hereditary bone marrow failure among ribosomopathies. Recently mutations in new genes have been reported for this syndrome and genetic heterogeneity of the disease which is also clinically heterogeneous, has been demonstrated. In this study, phenotypic and genotypic findings of patients who have SDS preliminary diagnosis was examined. Besides it was aimed to find new genes for etiology by performing whole exom sequencing (WES) analysis in 8 individuals who had SDS phenotype but no mutation was detected in known genes. As a result of WES analysis, a variant which was identified as pathogenic in silico in TBXAS1 gene (causes Ghosal hematodiaphyseal syndrome) was detected in one patient. In another patient with almost all findings of SDS phenotype, a strong candidate gene was revealed by WES analysis and homozygote mapping. This gene encodes a protein of the microtubule-associated protein family and is not currently associated with any phenotype in humans. And a rare nonsense change was detected in a gene which associated with exocytosis in the third patient compatible with SDS phenotype and so another possible candidate gene was revealed. In the remaining 5 patients, no candidate gene was identified from the variant tables by homozygote and compound heterozygote filtration. As a result, strong candidate genes were determined by performing WES as the first step to find new genes that are the aim of this study. Functional studies of these genes will contribute to the elucidation of the etiology and also disease pathogenesis.Shwachman-Diamond sendromu (SDS, OMIM #260400) ekzokrin pankreas disfonksiyonu, iskelet bulguları, kemik iliği yetmezliği, miyelodisplastik sendrom ve lösemi (özellikle akut miyeloid lösemi) için artmış risk ile karakterize otozomal resesif bir hastalıktır. Ribozomopatiler içerisinde kalıtsal kemik iliği yetmezlikleri altında sınıflandırılan klinik olarak heterojen ve tanısı zor olan bu sendrom için son yıllarda yeni genlerde mutasyonlar bildirilerek hastalığın genetik heterojenliği de ortaya konmuştur. Bu çalışmada Türkiye genelinden SDS ön tanısı ile gönderilen hastaların fenotipik ve genotipik bulguları incelenmiştir. Ayrıca SDS fenotipi gösteren fakat bilinen genlerde herhangi bir mutasyon saptanmayan 8 bireye tüm ekzom dizileme (WES) analizi yapılarak etiyolojiye yönelik yeni genlerin bulunması hedeflenmiştir. Yapılan WES analizi sonucunda bir hastada TBXAS1 geninde patojen olduğu in silico olarak belirlenen bir varyant saptanmıştır ve asıl tanının Ghosal hematodiyafizyel sendrom olduğu belirlenmiştir. SDS fenotipinde görülen hemen hemen tüm bulgulara sahip bir hastada ise homozigotluk haritalamasının da yapılmasıyla güçlü bir aday gene ulaşılmıştır. Bu gen mikrotübül ilişkili protein ailesine ait bir protein kodlamakta olup günümüzde insanlarda herhangi bir fenotip ile ilişkilendirilmemiştir. Yine SDS fenotipi ile uyumlu bir hastada ekzositozda görevli olduğu bilinen bir gende nadir nonsense bir değişiklik saptanarak olası başka bir aday gene ulaşılmıştır. Kalan 5 hastada ise homozigot ve bileşik heterozigot filtrelemeler ile saptanan varyantlardan herhangi bir aday gene ulaşılamamıştır. Heterozigot varyant filtrelemesi ise devam etmektedir. Sonuç olarak çalışma hedefi olan yeni genlerin bulunmasına yönelik ilk basamak gerçekleştirilerek güçlü aday genler belirlenmiştir. Bu genlere yönelik fonksiyonel çalışmaların yapılması etiyolojinin aydınlatılmasına önemli katkı sağlayacaktır