Obtaining Pt (II) and Pd (II) complexes derived from 1,3,4-oxadiazole-2-(3H)-thione and 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thiol: antitumor potential of two Pt (II) complexes containing 1,10-phenanthroline

Metal-based drugs have been developed in order to minimize side effects and/or to overcome intrinsic or acquired resistance to antitumor drugs available in medical clinics. In this sense, we are also looking for new pharmacological agents capable of curing or at least prolonging the survival of patients with tumors classified as incurable until then. Considering the need for rational production of new antitumor agents, this work describes the synthesis and structural characterization of new complexes of Pt (II) and Pd (II) of the type [M(L1)2(L2)2] (L1 = derived from 5-alkyl-1,3,4-oxadiazole-2-thione (5-alkyl-odztH) and L2 = triphenylphosphine) and of the type [M(L1)2L2] (L1 = derived from 5-alkyl-odztH or 5-amino-1,3,4- thiadiazole-2-thiol (5amino-tdztH) and L2 = 1,10- phenanthroline). The platinum and palladium complexes were characterized by elemental analysis, conductivity measurements, high-resolution electrospray ionization mass spectrometry (HRESIMS), infrared spectroscopy (FT-IR) and multinuclear NMR spectroscopy. Three complexes of the type [Pt(L1)2(PPh3)2] and one complex of the type [Pt(L1)2fen] had their crystalline structures determined by single-crystal X-ray diffraction. In all the complexes, the metal ion was coordinated with the two L1 ligands via a sulfur atom, in which two triphenylphosphine molecules or one phenanthroline molecule completes its coordination sphere. The molar conductivity values of 1.0 × 10−3 mol L−1 solutions confirm that the complexes are non-electrolytes. The cytotoxic activity of the [Pt(heptyl-odzt)2fen] and [Pt(nonyl-odzt)2fen] complexes was evaluated in two tumor-cell lines (MCF 7 and MDA MB 231), with the complex [Pt(5 nonil odztH)2fen] being more active in both, since their IC50 values were lower. DNA interaction studies for both complexes reveled Kb values on the order of 104 M−1, with no variation observed in positive or negative bands of circular dichroism (CD) spectra. In turn, in the fluorescence spectra of the Hoechst-DNA system, an observed reduction in fluorescence intensity indicated that these complexes interact with DNA through the minor groove. These observations are in line with what is expected for compounds with lipophilic properties, as it is observed that there is a significant improvement both in cytotoxic activity and in the interaction with DNA, of the complex whose ligand has a larger aliphatic chain.CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorFAPEMIG - Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas GeraisTese (Doutorado)Metalofármacos vêm sendo desenvolvidos com o intuito de minimizar os efeitos colaterais e/ou sobrepujar a resistência intrínseca ou adquirida aos medicamentos antitumorais disponíveis na clínica médica. Neste sentido, buscam-se também novos agentes farmacológicos capazes de curar ou de pelo menos aumentar a sobrevida de pacientes com tumores classificados como incuráveis até então. Considerando a necessidade de produção racional de novos agentes antitumorais, este trabalho descreve a síntese e caracterização estrutural de novos complexos de Pt(II) e Pd(II) do tipo [M(L1)2(L2)2] (L1 = derivados de 5-alquil-1,3,4-oxadiazol-2-tiona (5-alquil-odztH) e L2 = trifenilfosfina) e do tipo [M(L1)2L2] (L1 = derivados de 5-alquil-odztH ou 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiol (5amino-tdztH) e L2 = 1,10-fenantrolina). Os complexos de platina e paládio foram caracterizados por análise elementar, medidas de condutividade, espectrometria de massas em alta resolução com ionização por electrospray (HRESIMS), espectroscopia de infravermelho (FT-IR) e RMN multinuclear. Três complexos do tipo [Pt(L1)2(PPh3)2] e um complexo do tipo [Pt(L1)2fen] tiveram suas estruturas cristalinas determinadas por difração de raios-X por monocristais. Em todos os complexos, o íon metálico coordenou-se aos dois ligantes L1 via átomo de enxofre, no qual duas moléculas de trifenilfosfina ou uma de fenantrolina completam sua esfera de coordenação. Os valores de condutividade molar de soluções 1,0 × 10−3 mol L−1 confirmam que os complexos são não eletrólitos. A atividade citotóxica dos complexos [Pt(heptil-odzt)2fen] e [Pt(nonil-odzt)2fen] foi avaliada em duas linhagens de células tumorais (MCF 7 e MDA-MB-231), sendo o complexo [Pt(5 nonil odzt)2fen] mais ativo em ambas, uma vez que os seus valores de IC50 foram menores. Estudos de interação com o ADN para ambos os complexos revelaram valores de Kb na ordem de 104 M−1, não sendo observado nenhuma variação nas bandas positivas e negativas nos espectros de dicroísmo circular (DC). Por sua vez, nos espectros de fluorescência do sistema Hoechst ADN observou-se uma redução na intensidade de fluorescência, indicando que estes complexos interagem com o ADN por meio do sulco menor. Estas observações estão de acordo com o esperado para os compostos com propriedades lipofílicas, pois é observado que há uma melhora significativa tanto na atividade citotóxica quanto na interação com o ADN, do complexo cujo ligante apresenta uma cadeia alifática maior