Treatment Planning of High Dose-Rate Brachytherapy - Mathematical Modelling and Optimization

Cancer is a widespread class of diseases that each year affects millions of people. It is mostly treated with chemotherapy, surgery, radiation therapy, or combinations thereof. High doserate (HDR) brachytherapy (BT) is one modality of radiation therapy, which is used to treat for example prostate cancer and gynecologic cancer. In BT, catheters (i.e., hollow needles) or applicators are used to place a single, small, but highly radioactive source of ionizing radiation close to or within a tumour, at dwell positions. An emerging technique for HDR BT treatment is intensity modulated brachytherapy (IMBT), in which static or dynamic shields are used to further shape the dose distribution, by hindering the radiation in certain directions. The topic of this thesis is the application of mathematical optimization to model and solve the treatment planning problem. The treatment planning includes decisions on catheter placement, that is, how many catheters to use and where to place them, as well as decisions for dwell times. Our focus is on the latter decisions. The primary treatment goals are to give the tumour a sufficiently high radiation dose while limiting the dose to the surrounding healthy organs, to avoid severe side effects. Because these aims are typically in conflict, optimization models of the treatment planning problem are inherently multiobjective. Compared to manual treatment planning, there are several advantages of using mathematical optimization for treatment planning. First, the optimization of treatment plans requires less time, compared to the time-consuming manual planning. Secondly, treatment plan quality can be improved by using optimization models and algorithms. Finally, with the use of sophisticated optimization models and algorithms the requirements of experience and skill level for the planners are lower. The use of optimization for treatment planning of IMBT is especially important because the degrees of freedom are too many for manual planning. The contributions of this thesis include the study of properties of treatment planning models, suggestions for extensions and improvements of proposed models, and the development of new optimization models that take clinically relevant, but uncustomary aspects, into account in the treatment planning. A common theme is the modelling of constraints on dosimetric indices, each of which is a restriction on the portion of a volume that receives at least a specified dose, or on the lowest dose that is received by a portion of a volume. Modelling dosimetric indices explicitly yields mixed-integer programs which are computationally demanding to solve. We have therefore investigated approximations of dosimetric indices, for example using smooth non-linear functions or convex functions. Contributions of this thesis are also a literature review of proposed treatment planning models for HDR BT, including mathematical analyses and comparisons of models, and a study of treatment planning for IMBT, which shows how robust optimization can be used to mitigate the risks from rotational errors in the shield placement. Cancer är en grupp av sjukdomar som varje år drabbar miljontals människor. De vanligaste behandlingsformerna är cellgifter, kirurgi, strålbehandling eller en kombination av dessa. I denna avhandling studeras högdosrat brachyterapi (HDR BT), vilket är en form av strålbehandling som till exempel används vid behandling av prostatacancer och gynekologisk cancer. Vid brachyterapibehandling används ihåliga nålar eller applikatorer för att placera en millimeterstor strålkälla antingen inuti eller intill en tumör. I varje nål finns det ett antal så kallade dröjpositioner där strålkällan kan stanna en viss tid för att bestråla den omkringliggande vävnaden, i alla riktningar. Genom att välja lämpliga tider för dröjpositionerna kan dosfördelningen formas efter patientens anatomi. Utöver HDR BT studeras också den nya tekniken intensitetsmodulerad brachyterapi (IMBT) vilket är en variation på HDR BT där skärmning används för att minska strålningen i vissa riktningar vilket gör det möjligt att forma dosfördelningen bättre. Planeringen av en behandling med HDR BT omfattar hur många nålar som ska användas, var de ska placeras samt hur länge strålkällan ska stanna i de olika dröjpositionerna. För HDR BT kan dessa vara flera hundra stycken medan det för IMBT snarare handlar om tusentals möjliga kombinationer av dröjpositioner och inställningar av skärmarna. Planeringen resulterar i en dosplan som beskriver hur hög stråldos som tumören och intilliggande frisk vävnad och riskorgan utsätts för. Dosplaneringen kan formuleras som ett matematiskt optimeringsproblem vilket är ämnet för avhandlingen. De övergripande målsättningarna för behandlingen är att ge en tillräckligt hög stråldos till tumören, för att döda alla cancerceller, samt att undvika att bestråla riskorgan eftersom det kan ge allvarliga biverkningar. Då alla målsättningarna inte samtidigt kan uppnås fullt ut så fås optimeringsproblem där flera målsättningar behöver prioriteras mot varandra. Utöver att dosplanen uppfyller kliniska behandlingsriktlinjer så är också tidsaspekten av planeringen viktig eftersom det är vanligt att den görs medan patienten är bedövad eller sövd. Vid utvärdering av en dosplan används dos-volymmått. För en tumör anger ett dosvolymmått hur stor andel av tumören som får en stråldos som är högre än en specificerad nivå. Dos-volymmått utgör en viktig del av målen för dosplaner som tas upp i kliniska behandlingsriktlinjer och ett exempel på ett sådant mål vid behandling av prostatacancer är att 95% av prostatans volym ska få en stråldos som är minst den föreskrivna dosen. Dos-volymmått utläses ur de kliniskt betydelsefulla dos-volym histogrammen som för varje stråldosnivå anger motsvarande volym som erhåller den dosen. En fördel med att använda matematisk optimering för dosplanering är att det kan spara tid jämfört med manuell planering. Med väl utvecklade modeller så finns det också möjlighet att skapa bättre dosplaner, till exempel genom att riskorganen nås av en lägre dos men med bibehållen dos till tumören. Vidare så finns det även fördelar med en process som inte är lika personberoende och som inte kräver erfarenhet i lika stor utsträckning som manuell dosplanering i dagsläget gör. Vid IMBT är det dessutom så många frihetsgrader att manuell planering i stort sett blir omöjligt. I avhandlingen ligger fokus på hur dos-volymmått kan användas och modelleras explicit i optimeringsmodeller, så kallade dos-volymmodeller. Detta omfattar såväl analys av egenskaper hos befintliga modeller, utvidgningar av tidigare använda modeller samt utveckling av nya optimeringsmodeller. Eftersom dos-volymmodeller modelleras som heltalsproblem, vilka är beräkningskrävande att lösa, så är det också viktigt att utveckla algoritmer som kan lösa dem tillräckligt snabbt för klinisk användning. Ett annat mål för modellutvecklingen är att kunna ta hänsyn till fler kriterier som är kliniskt relevanta men som inte ingår i dos-volymmodeller. En sådan kategori av mått är hur dosen är fördelad rumsligt, exempelvis att volymen av sammanhängande områden som får en alldeles för hög dos ska vara liten. Sådana områden går dock inte att undvika helt eftersom det är typiskt för dosplaner för brachyterapi att stråldosen fördelar sig ojämnt, med väldigt höga doser till små volymer precis intill strålkällorna. Vidare studeras hur små fel i inställningarna av skärmningen i IMBT påverkar dosplanens kvalitet och de olika utvärderingsmått som används kliniskt. Robust optimering har använts för att säkerställa att en dosplan tas fram som är robust sett till dessa möjliga fel i hur skärmningen är placerad. Slutligen ges en omfattande översikt över optimeringsmodeller för dosplanering av HDR BT och speciellt hur optimeringsmodellerna hanterar de motstridiga målsättningarna.