Achados clínicos e genéticos de distrofias retinianas associadas a distúrbios capilares como parte do grupo de displasias ectodérmicas

Orientadora: Maria da Graça BicalhoCoorientadores: Pablo Sandro Carvalho Santos e Mario Teruo SatoTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Genética. Defesa : Curitiba, 27/03/2017Inclui referências: p. 118-129Resumo: As distrofias maculares associadas a hipotricoses são doenças raras, com etiologia genética, que causam perda visual e problemas no crescimento dos cabelos. A Distrofia Macular Juvenil associada à Hipotricose (HJMD, do inglês Hypotrichosis associated with Juvenile Macular Dystrophy) é a que apresenta o maior número de casos. Ela e a Displasia Ectodérmica, Ectrodactilia e Distrofia Macular (EEM, do inglês Ectodermal dysplasia, Ectrodactyly and Macular dystrophy) são as únicas distrofias maculares associadas a alopecias que tem sua base genética conhecida, ambas causadas por mutações no gene CDH3. O objetivo deste trabalho foi investigar as bases genéticas das distrofias retinianas associadas a alopecias em três famílias brasileiras visando contribuir para a compreensão da fisiopatologia da doença. Das três famílias estudadas, 24 indivíduos (8 pacientes e 16 familiares) assinaram a termo de consentimento livre e esclarecido, passaram pela avaliação clínica e tiveram uma amostra de sangue coletada para extração do DNA. Através de sequenciamento de exomas, seguido por sequenciamento tradicional, três variantes foram encontradas no locus da p-caderina (CDH3). Os pacientes da família #1 foram homozigotos para a variante c.160+1G>A, os pacientes da família #2 foram heterozigotos para essa mesma variante e para c.G1063T:p.D355Y e os pacientes da família #3 foram homozigotos para a variante c.1795+1G>C. As duas útimas estão sendo descritas pela primeira vez. Ferramentas para predição indicam que todas essas variações são deletérias. Estes resultados contribuem para o aumento do conhecimento clínico e genético das distrofias maculares associadas a hipotricoses e confirmam o diagnóstico de HJMD nas três famílias. Esta é a primeira descrição de HJMD com confirmação genética na America Latina. Palavras-chave: Hipotricose. Alopecia. Distrofia macular. Distrofia de retina. Pcaderina. CDH3. HJMD. EEM.Abstract: Macular dystrophies associated to hipotrichosis are rare conditions, with genetic etiology, causing visual loss and impairing hair growth. Hypotrichosis associated with Juvenile Macular Dystrophy (HJMD), the most frequent of these diseases, and Ectodermal dysplasia, Ectrodactyly and Macular dystrophy (EEM) are the only ones with known genetic cause, both caused by mutations in CDH3 gene. The objective of this study was to investigate the genetic basis of macular dystrophies associated with alopecias in three Brazilian families, aiming to shed light into the physiopathology of this disease. Of the three families studied, 24 individuals (8 patients and 16 relatives) signed the consent form, underwent clinical assessment and had a blood sample collected for DNA extraction. By whole exome sequencing approach followed by sequence-based genotyping, we were able to identify three variations in the pcadherin locus (CDH3). The patients of family #1 were homozygous for the c.160+1G>A variant, the patients of family #2 were heterozygous for this same variation and for c.G1063T:p.D355Y and the patients of family #3 were homozygous for c.1795+1G>C. All nucleotide changes are predicted to encode truncated gene products, while two of which (c.G1063T:p.D355Y and c.1795+1G>C) are being described for the first time. These results shed light onto the clinical and genetic knowledge of macular dystrophies associated with hipotricosis and confirm HJMD diagnosis in the three families. This is the first report of HJMD with molecular confirmation in Latin America. Key-words: Hypotrichosis. Alopecia. Macular dystrophy. Retinal dystrophy. Pcadherin. CDH3. HJMD. EE