Structures tertiaires protéomimétiques issues d'oligoamides aromatiques

Des oligoamides constitués d’unités dérivées de la quinoline ont été conçus pour adopter des conformations hélicoïdales bien définies et très stables. Dans une première partie, la stabilité de ces structures a été modulée par l’incorporation d’unités pyridines présentant une fonction aminométhyle. La structure cristalline d’un hybride aromatique-aliphatique synthétique a révélé un repliement original en hélice non canonique. Des études par RMN approfondies ont confirmé l’existence de cette conformation en solution, mais celle-ci n’est vraisemblablement pas l’unique conformation présente. Dans une seconde partie, des structures tertiaires protéomimétiques en faisceaux d’hélices ont été conçues et synthétisées à partir de foldamères d’oligoamides aromatiques. Dans ces structures, les hélices sont connectées par différents liens qui imposent des géométries et des symétries diverses. Des interactions tertiaires entre les chaînes latérales de certains résidus ont pu être caractérisées dans le solide et en solution. Les composés obtenus ressemblent tant par leur taille (4-8 kDa) que par leur complexité structurale à de petites protéines. D’autres structures tertiaires ont été obtenues dynamiquement en utilisant la chimie de coordination. Pour ce faire, des foldamères ont été fonctionnalisés à leur extrémité C ou N terminale par une fonction amine. Au cours d’une seule étape de synthèse, des ligands imines, issus de la condensation de ces amines sur différents aldéhydes ont été formés autour de cuivre I. Une forme de communication entre les hélices et le métal central a alors pu être mise en évidence par RMN et dans un cas par diffraction des rayons X.Quinoline-derived oligoamide foldamers have been designed to adopt well-defined helical conformations. This peptidomimetic secondary structure is extremely stable. In a first part, some flexibility has been introduced to these oligomers by incorporating pyridine-derived monomers bearing an aliphatic amine. The resultant aromatic-aliphatic hybrid adopts an original herringbone helical conformation in the solid state. NMR experiments similar to those developed for solving the structures of peptides have confirmed the presence of this conformation in solution as well. In a second part, proteomimetic tertiary structures (bundles) have been designed and synthesized using aromatic oligoamide foldamers. The helices are connected by different linkers that impose different geometries and symetries. Tertiary interactions between peripheral residues have been characterized both in liquid and solid states. The folded synthetic molecules ressemble to small proteins in terms of size (4-8 kDa) and structural complexity. Other tertiary structures have been generated dynamically by using metal coordination. For that purpose, quinoline-derived foldamers have been functionalized at their C or Nterminus by an amine residue. In a one-pot reaction imine ligands made from the foldamers with different aldehydes have been formed around copper I. The communication between the helices and the metal was then characterized by NMR and in one case by X-ray diffraction