System's biology analysis of chronic hypoxia-induced heart energetics adaptation

La compréhension des mécanismes physiologiques mis en jeu en réponse à l’hypoxie aigüe et chronique ainsi que leur retentissement global sur l’énergétique cardiaque nécessite l’application d’approches globales. L’approche intégrative développée par notre équipe, l’Analyse Modulaire du Contrôle (MoCA) permet une description quantitative de l’ensemble des interactions au sein d’un système biologique complexe décomposé en différents modules liés par des intermédiaires communs, ce qui en fait un outil puissant pour l’étude des interactions au sein de l’énergétique cardiaque, normale ou pathologique. Dans cette thèse, MoCA a été appliquée sur des coeurs isolés de souris contrôles et de souris soumises à une hypoxie chronique de 21 jours, perfusés en conditions d’oxygénation normale ou avec un milieu dont la concentration en oxygène dans le milieu a été réduite. Après exposition à l’hypoxie chronique, les coeurs sont caractérisés par une réponse (élasticité) plus importante des processus d’apport en énergie face à une variation des intermédiaires énergétiques (PCr, ATP, Pi), et ceci malgré une diminution de la masse mitochondriale. De plus, contrairement aux coeurs sains, aucune modi?cation de l’activité contractile et de la concentration d’intermédiaires énergétiques n’a été mesurée sur les coeurs hypoxiques après diminution de la concentration en oxygène dans le milieu de perfusion. Ces résultats suggèrent une adaptation fonctionnelle de l’ensemble de la bioénergétique cardiaque après exposition à l’hypoxie chronique, l’augmentation de l’élasticité des processus d’apport en énergie permettant de compenser en partie les altérations énergétiques induites par un dé?cit en oxygène.An important issue in the comprehension of the link between molecular events developed in pathologies such as chronic hypoxia adaptation, is the development of new experimental strategies aimed at the study of the integrated organ physiology. Our Modular Control Analysis (MoCA), gives quantitative information on the internal control and regulation of integrated heart energetics on the basis of a supply-demand system and is therefore of particular interest to better understand the overall effect as well as the relative importance of the various modi?cations developed during pathologies. In this thesis, MoCA was applied on isolated hearts of control and chronic hypoxic mice perfused with high or low oxygen in the medium. Despite a severe mitochondrial alteration after chronic hypoxia exposure, a surprizing higher response of energy supply (elasticity) to energetic intermediates changes (PCr, ATP, Pi) was detected in chronic hypoxic hearts. Moreover, chronic hypoxic hearts energetics was unchanged by oxygen reduction while a strong concomitant decrease in heart contractile activity and in PCr concentration, was measured in control hearts. As suggested by these results, this increase in energy-supply elasticity could be considered as an adaptive mechanism developed after chronic hypoxia counteracting hypoxia-induced altered cardiac energetics