Network Inference from Perturbation Data: Robustness, Identifiability and Experimental Design

Hochdurchsatzverfahren quantifizieren eine Vielzahl zellulärer Komponenten, können aber selten deren Interaktionen beschreiben. Daher wurden in den letzten 20 Jahren verschiedenste Netzwerk-Rekonstruktionsmethoden entwickelt. Insbesondere Perturbationsdaten erlauben dabei Rückschlüsse über funktionelle Mechanismen in der Genregulierung, Signal Transduktion, intra-zellulärer Kommunikation und anderen Prozessen zu ziehen. Dennoch bleibt Netzwerkinferenz ein ungelöstes Problem, weil die meisten Methoden auf ungeeigneten Annahmen basieren und die Identifizierbarkeit von Netzwerkkanten nicht aufklären. Diesbezüglich beschreibt diese Dissertation eine neue Rekonstruktionsmethode, die auf einfachen Annahmen von Perturbationsausbreitung basiert. Damit ist sie in verschiedensten Zusammenhängen anwendbar und übertrifft andere Methoden in Standard-Benchmarks. Für MAPK und PI3K Signalwege in einer Adenokarzinom-Zellline generiert sie plausible Netzwerkhypothesen, die unterschiedliche Sensitivitäten von PI3K-Mutanten gegenüber verschiedener Inhibitoren überzeugend erklären. Weiterhin wird gezeigt, dass sich Netzwerk-Identifizierbarkeit durch ein intuitives Max-Flow Problem beschreiben lässt. Dieses analytische Resultat erlaubt effektive, identifizierbare Netzwerke zu ermitteln und das experimentelle Design aufwändiger Perturbationsexperimente zu optimieren. Umfangreiche Tests zeigen, dass der Ansatz im Vergleich zu zufällig generierten Perturbationssequenzen die Anzahl der für volle Identifizierbarkeit notwendigen Perturbationen auf unter ein Drittel senkt. Schließlich beschreibt die Dissertation eine mathematische Weiterentwicklung der Modular Response Analysis. Es wird gezeigt, dass sich das Problem als analytisch lösbare orthogonale Regression approximieren lässt. Dies erlaubt eine drastische Reduzierung des nummerischen Aufwands, womit sich deutlich größere Netzwerke rekonstruieren und neueste Hochdurchsatz-Perturbationsdaten auswerten lassen.'Omics' technologies provide extensive quantifications of components of biological systems but rarely characterize the interactions between them. To fill this gap, various network reconstruction methods have been developed over the past twenty years. Using perturbation data, these methods can deduce functional mechanisms in gene regulation, signal transduction, intra-cellular communication and many other cellular processes. Nevertheless, this reverse engineering problem remains essentially unsolved because inferred networks are often based on inapt assumptions, lack interpretability as well as a rigorous description of identifiability. To overcome these shortcoming, this thesis first presents a novel inference method which is based on a simple response logic. The underlying assumptions are so mild that the approach is suitable for a wide range of applications while also outperforming existing methods in standard benchmark data sets. For MAPK and PI3K signalling pathways in an adenocarcinoma cell line, it derived plausible network hypotheses, which explain distinct sensitivities of PI3K mutants to targeted inhibitors. Second, an intuitive maximum-flow problem is shown to describe identifiability of network interactions. This analytical result allows to devise identifiable effective network models in underdetermined settings and to optimize the design of costly perturbation experiments. Benchmarked on a database of human pathways, full network identifiability is obtained with less than a third of the perturbations that are needed in random experimental designs. Finally, the thesis presents mathematical advances within Modular Response Analysis (MRA), which is a popular framework to quantify network interaction strengths. It is shown that MRA can be approximated as an analytically solvable total least squares problem. This insight drastically reduces computational complexity, which allows to model much bigger networks and to handle novel large-scale perturbation data