Síntese de péptidos contendo resíduos de aminoácidos não proteinogénicos

Dissertação de mestrado em Química MedicinalA indústria farmacêutica tem vindo a aumentar o interesse em fármacos à base de péptidos, dando por isso uma grande importância à investigação dos mesmos. A utilização de péptidos com aminoácidos naturais como fármacos tem alguns problemas farmacológicos. Nomeadamente, a elevada flexibilidade conformacional que pode levar à perda de especificidade e/ou à ativação de processos biológicos não desejáveis, e a baixa estabilidade metabólica, devido às enzimas do trato gastrointestinal, pode baixar a sua biodisponibilidade. Existe assim um especial interesse pela síntese de novos péptidos contendo aminoácidos não naturais que permitam a resolução destes problemas. Neste trabalho descreve-se a síntese de novos derivados de dipéptidos contendo aminoácidos não naturais com elevada restrição conformacional. Inicialmente, foram sintetizados derivados de N-acildipéptidos com fenilalanina ou com Cα,α-dimetilglicina protegidos com os grupos protetores terc-butiloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo no terminal amina e ésteres metílicos de β-hidroxiaminoácidos no terminal carboxilo. Posteriormente, sintetizou-se os correspondentes derivados N-acildesidrodipéptidos por reação de desidratação com pirocarbonato de terc-butilo, 4-dimetilaminopiridina e N,N,N’,N’-tetrametilguanidina. Os derivados de N-acildesidrodipéptido obtidos foram transformados nos respetivos análogos β-bromados, N-acil-β,β-dibromo desidrodipéptidos ou N-acil-β-bromodesidrodipéptidos β-substituídos, por ação da N-bromosuccinimida e trietilamina. Por fim, os derivados anteriores foram utilizados em reações de acoplamento de Suzuki-Miyaura, reagindo com o ácido fenilborónico, na presença de cloreto de paládio, como catalisador, e o carbonato de césio. De seguida, realizou-se uma sequência de reações tendo em vista a obtenção de derivados de dipéptidos semelhantes aos anteriores, mas com a ordem dos aminoácidos trocada, isto é, com β-hidroxiaminoácidos no terminal amina e a Cα,α-dimetilglicina no terminal carboxilo. Obtiveram-se os derivados de N-acildipéptidos que foram sujeitos às mesmas condições de desidratação mas não originaram os correspondentes desidrodipéptidos. Seguiu-se uma estratégia de síntese alternativa realizando a desidratação e bromação do N-acil-β-hidroxiaminoácido, tentando-se em seguida desproteger para se acoplar com o éster metílico da Cα,α-dimetilglicina.The pharmaceutical industry has had an increased interest in drugs based on peptides, amplifying the importance of research in this area. The use as pharmacological agents of natural amino acids in peptide drugs has some problems associated. The high conformational flexibility can lead to loss of specificity and/or unwanted activation of biological processes and low metabolic stability, due to the enzymes of the gastrointestinal tract, which can lower their bioavailability. Thus, there is a special interest in the synthesis of new peptides containing non-proteinogenic amino acids that can circumvent these problems. In this work, is described the synthesis of new derivatives of dipeptides containing non-proteinogenic amino acids with high conformational restraints. Initially, derivatives of N-acylpeptides with phenylalanine or Cα,α-dimethylglycine with the protecting groups tert-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl as amine terminal residue, and the methyl ester of a β-hydroxyamino acids as carboxyl residue were synthesized. Subsequently, by a dehydration reaction with tert-butylpyrocarbonate, 4-dimethylaminopyridine and N,N,N',N'-tetramethylguanidine the corresponding N-acyldehydrodipeptides derivatives were prepared. By reaction with N-bromosuccinimide and triethylamine, the N-acyldehydrodipeptides derivatives were converted into the respective brominated analogues: N-acyl-β,β-dibromo dehydrodipeptide or β-substituted N-acyl-β-bromodehydrodipeptide. Finally, the derivatives above were used in Suzuki-Miyaura coupling reactions with phenylboronic acid in the presence of palladium chloride as catalyst and cesium carbonate. Subsequently, a sequence of reactions were carried out in order to obtain dipeptide derivatives similar to the preceding, but with the amino acids order inverted, i.e. with the β-brominated dehydroalanine as amine terminal residue and Cα,α-dimethylglycine as carboxyl residue. However, when the N-acyldipeptide derivatives were subject to the same dehydration conditions they failed to yield the corresponding dehydrodipeptides. An alternative synthetic strategy was then followed. Dehydration and bromination reactions were carried out on the methyl ester of the N-acyl-β-hydroxyamino acid. Subsequentely, deprotection of the methyl ester of was attempted