Análise de dados em modelos multiestado

Dissertação de mestrado em EstatísticaA análise de sobrevivência abrange uma classe de modelos e métodos estatísticos destinados à análise de dados de sobrevivência. Por dados de sobrevivência referimo-nos a todo o tipo de dados que resulta da observação de tempos desde um início bem especificado até à ocorrência de um evento de interesse, onde a ‘morte’ é o evento de interesse mais usual mas podendo assumir formas mais diversas como ‘recaída de uma doença crónica’, ‘obtenção de emprego’, ‘execução de uma tarefa’, etc. Os modelos multiestado podem ser considerados como uma generalização da análise de sobrevivência clássica onde a ‘morte’ é o evento de interesse, mas onde estados intermédios são identificados. Esta modelação oferece uma ferramenta flexível para o estudo dos efeitos de variáveis preditoras (covariáveis) para as transições entre diferentes estados. Os modelos multiestado podem trazer importantes detalhes biológicos que podem ser ignorados quando se usa um modelo de sobrevivência marginal. Em contraste com os dados de sobrevivência, nestes modelos é observada uma sequência de eventos, originando mais do que uma observação por indivíduo. Esta dissertação apresenta alguns resultados fundamentais da análise de sobrevivência. Uma revisão dos conceitos fundamentais em análise de sobrevivência, tais como, o estimador da função de sobrevivência de Kaplan-Meier, o teste de Log-Rank e o modelo de regressão de Cox, também conhecido por modelo de riscos proporcionais, bem como eventuais aplicações, é apresentada. A teoria básica subjacente aos modelos multiestado é também apresentada e extensivamente ilustrada. Com este trabalho pretendemos ilustrar de que modo os modelos multiestado podem ser utilizados como alternativa ao modelo de Cox. Para demonstrar o potencial da metodologia descrita, utilizou-se a base de dados do transplante do coração de Stanford. Foram realizadas várias análises para avaliar os efeitos de várias covariáveis na sobrevivência dos pacientes, incluindo a investigação simultânea de diferentes covariáveis na sobrevivência dos pacientes a estimação do risco relativo de transplante, testes de significância e modelos de regressão. Os modelos tipo-Cox de Markov e o modelos de Markov em tempo homogéneo são apresentados, salientando-se a estimação dos efeitos de covariáveis, recorrendo ao modelo multiestado efermidade-morte. A utilização de modelos tipo-Cox revelou ser uma utilização fácil e eficiente que permite relacionar os efeitos das variáveis predictoras nas várias transições, segundo a abordagem dos modelos multiestado. Esta abordagem revelou-se uma alternativa ao modelo de regressão de Cox com covariáveis dependentes no tempo, capturando detalhes adicionais do desenvolvimento normal da doença.Survival analysis covers a class of models and statistical methods to analyze survival data. For survival data we refer to all types of data arising from the observation time since a well specified beginning until the occurrence of an event of interest, where 'death' is the most common event of interest, but other are also possible such as ‘relapse of a chronic illness', 'getting a job', 'execution of a task', etc. Multi-state models can be considered as a generalization of the survival process where ‘death’ is the ultimate outcome, but where intermediate states are identified. This modeling offers a flexible tool for the study of covariate effects on the various transition rates. Multi-state models may bring out important biological insights, which may be ignored when using an ordinary survival regression model. In contrast to survival data, in these models, a sequence of events is observed, leading to more than one observation per individual. This dissertation introduces some fundamental results in survival analysis. A review of basic concepts in survival analysis, such as the estimator of Kaplan-Meier survival function , the Log-Rank test and the Cox regression model, also known as proportional hazards model, is presented, as well as possible applications of the methods. Multi-state models framework is also presented and extensively illustrated. In this work we illustrate how multi-state models can be used as an alternative to the Cox model. To illustrate this methodology, we have used the Stanford Heart Transplant data. A number of analyses to assess the effects of various covariates on the survival of the patients were performed, including simultaneous investigation of several covariates, the estimation of the relative risk of transplantation, significance tests and regression models. We present the Coxtype Markov model and time homogeneous Markov model focusing on the estimation of covariates effects, using the illness-death multi-state model. Cox-type regression models proved to be of easy and efficient use allowing to relate the effects of predictor variables in several transitions, according to multi-states models approach. This approach proved to be an alternative to the Cox regression model with time dependent covariates, capturing additional insights of the normal development of the disease