Knockout mouse - Its characteristics and application (1) : NMDA receptor subunit knockout mozcse

ジーンターゲティング法により特定の遺伝子の発現が抑制されたマウスを作製することが可能となった．このようなマウスをノックアウトマウスと呼んでいる．ノックアウトマウスを利用することにより，様々な蛋白質の生体内における機能を解析する新しい手法が提供された．近年，実に様々なノックアウトマウスが作製されているが，その一つにNMDA型グルタミン酸受容体（NMDA受容体）のサブユニットをコードする遺伝子に欠 損をもつNMDA受容体サブユニットノックアウトマウスがある．NMDA受容体は中枢神経系の様々な生理的，病理的現象との関連が指摘されている重要な受容体である．また近年この受容体のサブユニットをコードするいくつかの遺伝子がクローニングされ，NMDA受容体の多様性が認識されるにともない，中枢神経シナプスにおいて機能しているNMDA受容体のサブユニット構造や，NMDA受容体の多様性の生理的意義についての関心が高まってきた．このような背景のもと，ここ数年，次々にNMDA受容体サブユニットをノックアウトしたマウスが作製され，これらを用いた研究の成果が蓄積されつつある．この間行われた解析も，生理学的，組織化学的分析から行動科学的観察まで，実に多様である．本稿ではNMDA受容体や可塑性研究においてノックアウトマウスが果たしつつある役割と問題点などを概説する．The N-methyl-D-aspartate (NMDA) type of glutamate receptors is thought to be essential in many central actions of neurotransmitter glutamate, including learning, memory, neurodevelopment and neurodegenerative disorders. Recent molecular cloning has revealed that the NMDA receptor has multiple subunits with distinct distribution, properties and regulation. This implies that NMDA receptors are different in molecular architecture and functional properties, depending on the brain region and developmental stage. To clarify the significance of the molecular diversity of NMDA receptors in vivo, a gene-targeting technique was applied to NMDA receptor subunit genes and several strains of mutant mice lacking targeted NMDA receptor subunit molecules were created. Using these NMDA receptor subunit knockout mice, ivarious physiological, histological and behavioral analyses were performed. ln this article, after bridfly reviewing recent findings, we discuss the advantages and disadvantages of the NMDA receptor subunit knockout mouse as a tool for the studies of NMDA receptors and synaptic plasticity