Study of the resistance to sntirpiletic drugs in temporal lobe epilepsy

Introdução: Alguns mecanismos foram propostos na literatura para entender a ocorrencia de refratariedade a medicacao na epilepsia do lobo temporal mesial. Um desses mecanismos e a existencia heterotopica de proteinas transportadoras de farmacos em neuronios e astrocitos, contribuindo para uma ineficiente concentracao tecidual das drogas antiepilepticas. Porem, esse mecanismo ainda e motivo de controversia e debate quanto a sua real contribuicao para o estabelecimento da refratariedade a medicacao nessa patologia. Nesse sentido, a inibicao dos sistemas de transporte de farmacos tecidual e de grande valia para entendermos a contribuicao destas proteinas na epilepsia do lobo temporal refrataria. Objetivo: Observar as alteracoes da atividade epileptiforme em decorrencia da acao de drogas antiepilepticas (DAEs) aplicadas em associacao a inibidores de proteinas transportadoras de farmacos. Metodos: Nesse estudo, foram utilizadas fatias hipocampais provenientes de pessoas com epilepsia do lobo temporal mesial divididas em dois grupos: com e sem esclerose. Tambem foram utilizadas fatias hipocampais de ratos Wistar, as quais foram separadas em dois grupos, com e sem epilepsia. No giro dentado das fatias humanas induziu-se atividade epileptiforme com altas concentracoes de potassio no liquor artificial; ja nas fatias de ratos, a atividade epileptiforme foi induzida com baixas contracoes de magnesio. Mudancas nessa atividade foram avaliadas apos aplicacao de carbamazepina (50mM) ou valproato de sodio (1mM) junto aos bloqueadores das proteinas transportadoras de farmacos, verapamil (40 mM) e probenecida (400 mM). Resultados: Em todos os casos de tecido humano, a aplicacao de uma das DAEs + um tipo de inibidor de MDTs foi capaz de reduzir a atividade epileptiforme em 20 por cento, ao passo que a aplicacao de uma das DAEs + dois bloqueados de MDTs, simultaneamente, reduziu a atividade em 60 por cento. Porem, nao foi possivel observar alteracoes na atividade epileptiforme das fatias de ratos, com os mesmos protocolos, nos dois grupos observados. Conclusao: A inibicao dos sistemas de transporte de farmacos nao e capaz de reverter completamente a refratariedade as drogas antiepilepticas na epilepsia do lobo temporal humana associada a esclerose hipocampal. Porem, esses sistemas contribuem para sua ocorrencia. Entretanto, em ratos Wistar, esses sistemas de transporte nao possuem papel relevante na atividade epileptiforme induzida por baixas concentracoes de magnesio no liquor artificalBV UNIFESP: Teses e dissertaçõe