Cell therapy study in an experimental model of Parkinson's Disease

Estudos clinicos de terapia celular em Doenca de Parkinson (DP) indicam que uma unica injecao intracerebral de celulas neuroprogenitoras nao e capaz de inibir significativamente a perda progressiva de neuronios dopaminergicos e de reestabelecer por longos periodos os niveis de dopamina no cerebro e a funcao motora dos pacientes. Assim, o presente estudo pre-clinico avaliou uma estrategia terapeutica distinta de neuroprotecao, baseada nao apenas nas propriedades de diferenciacao celular, mas tambem nos efeitos paracrinos e perfil pro-neurogenico de celulas-tronco mesenquimais (CTM) de cordao umbilical humano. Testou-se a hipotese de que a injecao de CTM, em estagio precoce do desenvolvimento da DP, e capaz de afetar o ambiente cerebral, atenuando sinalizacoes pro-degenerativas. Os efeitos agudos e de longo termo da injecao intraestriatal de CTM de cordao umbilical humano foram avaliados em um modelo experimental de DP induzido pela neurotoxina 1-metil, 4-fenil, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiradina (MPTP). No estudo agudo, a injecao intraestriatal de CTM causou uma significativa preservacao bilateral da quantidade de neuronios dopaminergicos na substancia negra (SN) e preveniu a ocorrencia de deficits motores tipicamente observados em pacientes com DP. Por outro lado, animais expostos a MPTP e tratados com veiculo (controle), fibroblastos humanos ou CTM misturadas com fibroblastos humanos, apresentaram degeneracao bilateral de neuronios dopaminergicos na SN e deficits motores. Apenas poucas CTM com fenotipo dopaminergico foram detectadas na SN de ratos expostos ao MPTP. Por outro lado, celulas apoptoticas e imunomarcacao positiva para TGF-beta foram detectadas na SN de ratos expostos ao MPTP e tratados com veiculo ou fibroblastos (sozinhos ou misturados com CTM), mas nao em ratos expostos ao MPTP e tratados com CTM. No estudo cronico com seguimento experimental de seis meses, verificou-se que uma unica injecao intraestriatal de CTM causou significativa preservacao bilateral da quantidade de neuronios dopaminergicos na SN, embora sem efeitos na funcao motora de ratos expostos ao MPTP. Verificou-se, ainda, que o tratamento apenas com fatores troficos secretados por CTM em cultura nao foi capaz de conter a neurodegeneracao na SN e a ocorrencia de deficits motores induzidos pela exposicao ao MPTP, nas condicoes experimentais testadas. Portanto, nossos resultados sugerem que a injecao intraestriatal de CTM de cordao umbilical humano pode induzir ajustes homeostaticos neuroprotetores no cerebro, capazes de inibir a perda de neuronios dopaminergicos em longo prazo. Esses achados fornecem uma base cientifica para futuros ensaios clinicos, desenhados para o tratamento precoce da DP com CTM de cordao umbilical humano, visando retardar a progressao da doenca e a intensificacao de deficits motoresBV UNIFESP: Teses e dissertaçõe