Severe combined immunodeficiency in Brazil: multi-­‐centered study of demographic, clinical, immunological characteristics and treatment of 70 cases between 1996 and 2011

Introdução: A imunodefiCiência combinada grave e uma das formas mais graves de imunodefiCiência se caracteriza pelam ausencia ou disfuncao de linfocitos T. O desconhecimento e/ou retardo no seu diagnostico aumentam a morbidade por infeccoes e comprometem o tratamento curativo, que e o transplante de celulas&#8208;tronco hematopoeticas. Se nao tratados os pacientes evoluem para obito ate o segundo ano de vida. Objetivos: Tracar um perfil do estagio do diagnostico, tratamento e prognostico da ImunodefiCiência Combinada Grave no Brasil. Documentar o impacto das complicacoes da vacina BCG no diagnostico e no prognostico da ImunodefiCiência Combinada Grave. Metodo: Uma busca ativa por casos de ImunodefiCiência Combinada Grave foi feita. Foram contatados centros de referencia para diagnostico e tratamento desta doenca assim como imunologistas clinicos de todo o Brasil. Foi feita coleta retrospectiva de dados de prontuario baseada em um questionario com perguntas sobre dados demograficos, historia clinica, exame fisico, exames laboratoriais, vacinacao e complicacoes da BCG, tratamento, evolucao e desfecho. As variaveis foram analisadas de forma descritiva, medidas-resumo, frequencias absolutas e relativas e estes valores foram comparados entre si. Resultados: Incluindo nossa propria casuistica, obtivemos dados de 28 medicos e/ou instituicoes, totalizando 22 centros em todo o Brasil e 70 pacientes de 65 familias, nascidos entre 1996 e 2011, 49 (70%) meninos e 21 (30%) meninas. Mais da metade (39/69, 56,5%) dos diagnosticos foram feitos a partir de 2006. A media de idade de diagnostico foi 6,7 meses (DP=5,7) e as medias de idade por periodo, antes e depois de 2000, foram diferentes, mudando de 9,7 para 6,1 meses (p=0,0587), respectivamente. A media de idade da primeira manifestacao clinica foi 3,3 meses (DP=4). A media de retardo de diagnostico em 49 casos foi 4,8 meses (SD=4,0). A media de retardo de diagnostico diminuiu de 7,9 para 4,2 meses (p=0,0090) antes e depois de 2000, respectivamente. Dezesseis (27,6%) pais seriam consanguineos e em 24 (42,9%) casos havia historia familiar sugestiva ou confirmada de imunodefiCiência. A media de idade de diagnostico para os pacientes com historia familiar positiva (4,9meses ± 6,3) foi menor do que para aqueles que nao a possuiam (7,7mo ± 5,1) (p=0,0077). A maioria dos pacientes (42, 63,6%) eram fenotipo imune T- B&#8208; e 24 (36,4%) eram T-­&#8208;B+ Provavel Sindrome de Omenn foi diagnosticada em 8 casos (fenotipo B+, 1 e B-, 7) e Sindrome de DiGeorge Completa em 3. As manifestacoes clinicas mais frequentes na apresentacao da doenca foram: pneumonia 41 (64,1%), diarreia 30 (46,9%) e candidiase de mucosas 29 (45,3%). Em 19,6% (12/61) dos vacinados, a complicacao da vacina BCG foi a primeira manifestacao clinica. No momento do diagnostico 73,8% tinham contagem de linfocitos totais inadequada para a faixa etaria. A quase totalidade 91,2% tinham contagem de TCD3+ < percentil 10 (P10) para a idade, 96,6% tinham contagens de TCD4+ < P10 e 87,5% contagens de TCD8+ < P10. Em apenas 29 11 casos dados sobre testes de linfoproliferacao in vitro foram obtidos, com resultados anormais. Em 8 casos a busca pela presenca de enxerto de celulas T maternas foi documentada e em todos nao havia enxerto. DefiCiência de RAG1 foi identificada em 1 caso e de IL7R&#945; em 3 casos. DefiCiência de PNP foi diagnosticada em 1 caso. A quase totalidade (90%) dos pacientes usou sulfametoxazol/trimetoprim intravenosa. A maioria (60, 87%) foi vacinada com a BCG, 39 65%) tiveramcomplicacoes e em 29 (74,4%) destas foram do tipo disseminada. Drogas anti-TB foram usadas para profilaxia,ou tratamento de complicacoes da vacina BCG e outras micobacterias por uma media de 3,8 meses antes do transplante. Metade dos pacientes mantiveram o quadro de complicacao da BCG apos o transplante. O tempo medio ate a retirada da ultima droga anti-TB foi de 11,9 meses. Menos da metade (30/70, 42,9%) dos pacientes recebeu transplante de celulas-tronco hematopoeticas. A media de idade no transplante foi 11,4 meses e a media de tempo medio entre o diagnostico e o transplante foi 5,8 meses. Metade dos pacientes faleceram, sendo que 65,7% (23/35) faleceram antes do transplante. A disseminacao da infeccao pelo BCG foi a causa atribuida da morte isoladamente ou associada a outras causas em 29% (9/31) dos casos, 31,6% (6/19) dos nao transplantados e 25% (3/12) dos transplantados. Todos (100%) os pacientes vivos que tiveram complicacao da vacina BCG, transplantados ou nao, resolveram a complicacao. Conclusao: Mostramos melhora na precocidade do diagnostico desde 2000 e um aumento do numero de diagnosticos desde 2006. As complicacoes da vacina BCG sao um importante sinal de alerta para a presenca da doenca e representam uma morbidade significativa durante a sua evolucaoBV UNIFESP: Teses e dissertaçõe