Effect of antidepressants reuptake inhibitors of neuronal monoamines on the plasticity in adrenergic vas deferens mouse

Introdução: O uso prolongado de antidepressivos em indivíduos com depressão leva ao incremento de neurotrofinas no SNC, com aumento da neurogênese, sinaptogênese, aumento da arborização nervosa e o restabelecimento da rede neural. Algumas dessas neurotrofinas são encontradas no sistema nervoso periférico, inclusive trato urogenital, tendo sido demonstrado aumento da inervação simpática do ducto deferente de rato (DD) após administração de neurotrofinas. Em vista desse fato nosso objetivo foi verificar se o tratamento com os antidepressivos, fluoxetina, desipramina e imipramina seria capaz de acelerar a reinervação que normalmente ocorre após desnervação cirúrgica do ducto deferente. Métodos: Ratos Wistar foram tratados cronicamente com fluoxetina, desipramina ou imipramina (10mg/Kg/dia, via intraperitoneal), ou com veículo (salina). No 11º de tratamento os animais foram anestesiados para a realização da cirurgia de desnervação ou falsa-operação (controle) de seus ductos deferentes. O tratamento foi continuado até a eutanásia dos animais (7a 28 dias após a cirurgia). Os ductos deferentes foram retirados e processados para a quantificação de catecolamina endógena por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) ou preparados para registro de contração muscular isométrica in vitro. Nos estudos de contração muscular a viabilidade neuronal foi avaliada pela resposta contrátil à estimulação elétrica (EE) em parâmetro que promovem unicamente neuroliberação, e por tiramina, droga que acarreta liberação de catecolaminas neuronais. A reatividade do componente muscular pós-sináptico foi avaliada por meio de curvas concentração-resposta do agonista α1-adrenérgico, fenilefrina e pela contração induzida por concentração única de ATP (10-2 M) e de BaCl2 (10-2 M). A reatividade de α2-adrenoceptores pré-sinápticos foi avaliada por curvas inibitórias de clonidina sobre a contração causada por EE. Resultados: Após 7 dias de desnervação a contração do tecido em resposta ao EE e à tiramina é mínima, havendo gradual recuperação da resposta aos 21 e 28 dias. O tratamento crônico com antidepressivos alterou esse padrão de resposta neurogênica. Em DD obtidos de animais tratados com fluoxetina e desnervados por 7 ou 21 dias, a resposta à tiramina foi cerca de 2 vezes maior do que a obtida em DD desnervados tratados com veículo. Em DD desnervados por 7 dias, provenientes de animais tratados com desipramina, foi observada uma contração por EE cerca 2.2 vezes mais acentuada do que aquela obtida no grupo controle desnervado tratado com veículo. Nos grupos falso-operados o tratamento com os antidepressivos não alterou o padrão de contração induzida por EE ou tiramina. Os efeitos observados pelo tratamento crônico com os antidepressivos não foram decorrentes de alterações na reatividade de receptores pós-sinápticos uma vez que a resposta contrátil ao agonista α1-adrenérgico, fenilefrina, ao ATP e ao BaCl2, não foi diferente quando comparada àquela do grupo veículo, tanto nos animais falso-operados como nos desnervados. O tratamento com fluoxetina não alterou a reatividade de α2-adrenoceptores pré-sinápticos, uma vez que não foram observadas diferenças na resposta à clonidina. O tratamento com imipramina não modificou a resposta do DD nem nos grupos falso-operados nem desnervados. Estudos de dosagem de catecolaminas endógenas foram realizados em animais tratados com fluoxetina. Nesses animais ocorreu um aumento em cerca de 84%, 43% e 51% dos níveis de noradrenalina (NA), em DD desnervados por 7, 21, e 28 dias respectivamente. Conclusão: O tratamento crônico com fluoxetina aumentou os níveis de NA, assim como a resposta de contração para a tiramina nos DD desnervados, da mesma forma o tratamento crônico com desipramina aumentou a resposta de contração do DD desnervado induzido por EE. Esse efeito não parece ser decorrente de alterações nos adrenoceptores pré ou pós-sinápticos, indicando que esses antidepressivos estariam facilitando a regeneração neuronal no DDR..BV UNIFESP: Teses e dissertaçõe